Liposomal doxorubicin-innehållande frontlinjebehandling hos äldre patienter med HL (HL-MVD)

Klassiskt Hodgkin-lymfom (c-HL) är en neoplasm som härrör från B-lymfocyter och representerar 10 % av alla lymfom. Den mest drabbade åldersgruppen är mellan 20 och 30 år, med en andra topp i den epidemiologiska fördelningen som involverar patienter över 60 år.

Äldre patienter uppvisar ofta redan långt framskridna sjukdomsstadier och B-symtom. Å andra sidan har dessa patienter ofta flera komorbiditeter och nedsatt kondition och detta kan begränsa de terapeutiska möjligheterna med kurativ avsikt i termer av doser och följsamhet till den tidpunkt som förutses av det terapeutiska protokollet.

Den optimala behandlingen för denna kategori av patienter är ännu inte väldefinierad. Faktum är att prognosen för dessa patienter vanligtvis är dålig.

ABVD-regimen (doxorubicin, dvs. Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine) är ett terapeutiskt alternativ för äldre/olämpliga patienter men är förknippat med betydande toxicitet och dödlighet. I synnerhet är dödligheten på grund av lungskador från Bleomycin mellan 4-24 % och dödligheten på grund av hjärtskador rapporteras hos äldre patienter som lider av c-HL och som behandlas med regimer baserade på antracykliner (varav doxorubicin hör till) som fluktuerar mellan 6 och 15 %.

Icke-pegylerat liposomalt antracyklin (NPLD) användes initialt hos patienter med bröstcancer och denna speciella formulering skonar vävnader som kännetecknas av täta kapillärförbindelser (såsom hjärtmuskelvävnad) från den direkta cytotoxiska effekten av doxorubicin.

Regimer baserade på NPLD associerade med bleomycin, vinblastin och dacarbazin har studerats för förstahandsbehandling av hjärtpatienter med c-HL och NPLD har visats ackumuleras i makrofager associerade med tumörvävnad, såväl som i mjälten, levern, lungor och ben som fungerar som reservoarer med lång frisättning med en sannolikt förlängd terapeutisk effekt.

Syftet med detta projekt är att undersöka frontlinjeanvändningen av MVD polykemoterapeutisk regim (NPLD, Bleomycin och Dacarbazine) för äldre patienter som lider av c-HL i termer av överlevnad, progressionsfri överlevnad, FDG-PET/CT negativitet vid slutet av behandlingen, toxicitet och genomförbarhet.

Detta var en retrospektiv, encenterstudie utförd i Hematology Unit vid Federico II University of Neapel (Italien), där patienter i åldern ≥60 år med tidigare obehandlad, biopsibeprövad c-HL identifierades i databasen för Hematology. Enhet vid Federico II-universitetet från 1 januari 2013 till 1 januari 2023. Alla nödvändiga godkännanden erhölls från vår etiska kommitté. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Alla patienter lämnade skriftligt informerat samtycke för dataanalys.

Det primära syftet med studien var att utvärdera om frontlinjebehandlingen utan bleomycin genom att använda NPLD-innehållande regim, d.v.s. Myocet TM med dess farmakokinetiska och farmakodynamiska fördelar vad gäller effektivitet och säkerhet, kunde förbättra OS hos äldre vuxna med c- HL med omfattande sjukdom. Andra mål var PFS, EoT övergripande svarsfrekvens genom att använda FDG-PET-skanningar tolkade med Deauville-skalan (DS) 5-punkts poängsystem (enligt Lugano-klassificeringen), hematologisk och extrahematologisk toxicitet (enligt National Cancer Institute Common Terminologikriterier för biverkningar version 5.0) och genomförbarhet (definieras godtyckligt som ≤5 patienter som får <85 % av den planerade dosen). Anmärkningsvärt är att den kardiologiska toxicitetsprofilen fastställdes genom att använda ekokardiografibedömningen av global systolisk longitudinell myokardiell belastning (GLS), såväl som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) (enligt riktlinjerna från Task Force för cancerbehandlingar och kardiovaskulär toxicitet av European Society of Cardiology [ESC]).

Schemat för studiebehandling visas i detalj i tabell 1. Doseringen av Myocet TM i MVD-schemat låg väl inom takdosen på 785 mg/m 2 (medianlivstidsdosen rapporterad för NPLD vid början av kardiotoxicitet). Patienterna var planerade att få sex behandlingscykler med MVD som bestod av 1-dagars öppenvård i.v. infusioner av Myocet TM i en dos av 25 mg/m 2 plus vinblastin 6 mg/m 2 och dacarbazin 375 mg/m 2 på dag 1 och 14 av varje kur var 28:e dag, för tolv administreringar. Planerad kumulativ dosintensitet av NPLD var 300 mg/m 2.

För de fall med initial stor nodalmassa (definierad som systemisk adenopati med största diameter >5 cm), gavs konsolideringsradioterapi (c-RT) vid 30 Gy (efter EoT PET-bedömningar), efter de schemalagda 6 MVD-cyklerna, på resterande skrymmande område, det vill säga som innehåller negativa FDG-PET-noder efter kemoterapi med storlek ≥2,0 cm vid datortomografi som redan rapporterats.

FDG-PET-undersökningar genomfördes vid stadieindelning, EoT och därefter var 3-6:e månad. FDG-PET-resultat rapporterades enligt DS-poängen med hjälp av visuell bedömning följt av kvantitativ verifiering som redan beskrivits. Negativa FDG-PET-skanningar definierades som DS ≤3 poäng, och positiva FDG-PET-skanningar definierades som DS 4 och 5 poäng (kompletterande data, FDG-PET-bedömningar). Alla patienter var schemalagda att genomgå en fullständig kardiologisk undersökning, 2D ekokardiografi och speckle tracking echokardiografi (STE) vid baslinjen, interim, EoT och inom sex månader från slutet av alla antineoplastiska behandlingar.

Kliniska kardiologexperter inom ekokardiografi analyserade varje studie för standardekokardiografi och belastningsmätningar.

Fysisk undersökning och benmärgsbiopsi utfördes också vid baslinjen och sedan efter läkares bedömning. Rutinmässig övervakning av blodlaboratorietest utfördes före varje cykel av kemoterapi, för varje patient.

OS definierades som tiden från datumet för HL-diagnos till datumet för senaste uppföljning eller dödsfall oavsett orsak. PFS definierades som tiden från dag 1 av den första dosen av MVD till sjukdomsprogression/återfall (händelse), död av valfri orsak (händelse) eller sista uppföljningsbesök (censurering). Alla effekt- och säkerhetsutvärderingar utfördes på patienter som fick minst en kur av MVD. Patienternas egenskaper, svarsfrekvens, toxicitet och säkerhetsdata rapporterades beskrivande som antal och procent, eller som median och intervall. Överlevnadskurvor uppskattades med Kaplan-Meier-metoden. Cox regressionsanalys användes för att uppskatta hazard ratio (HR) och 95% konfidensintervall (CI) för behandlingseffekten på OS och PFS. De utvärderade faktorerna inkluderade åldersstratifiering (år: 60-69 vs. 70-79 vs. ≥80), B-symtom, stor nodalmassa, involverade nodala och/eller extranodala platser, stadium IV och internationell prognostisk poäng (IPS) riskgrupp vid baslinjen. Skillnader mellan grupper testades med log-rank test och student-T test. P-värdet för statistisk signifikans sattes till 0,05 för alla utvärderingar. Statistisk analys utfördes med R-programvara (version 4.1).