Tratamento de primeira linha contendo doxorrubicina lipossomal em pacientes idosos com LH (HL-MVD)

O linfoma de Hodgkin clássico (LHc) é uma neoplasia que se origina dos linfócitos B e representa 10% de todos os linfomas. A faixa etária mais afetada é entre 20 e 30 anos, com um segundo pico na distribuição epidemiológica envolvendo pacientes com mais de 60 anos.

Pacientes idosos geralmente apresentam estágios avançados da doença e sintomas B. Por outro lado, estes pacientes muitas vezes apresentam múltiplas comorbidades e aptidão física reduzida e isso pode limitar as possibilidades terapêuticas com intenção curativa em termos de doses e adesão ao tempo previsto pelo protocolo terapêutico.

A terapia ideal para esta categoria de pacientes ainda não está bem definida. Na verdade, o prognóstico desses pacientes é tipicamente ruim.

O regime ABVD (doxorrubicina, ou seja, Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina) é uma opção terapêutica para pacientes idosos/inaptos, mas está associada a toxicidade e mortalidade consideráveis. Em particular, as taxas de mortalidade devido a danos pulmonares causados ​​pela bleomicina estão entre 4-24% e as taxas de mortalidade devido a danos cardíacos são relatadas em pacientes idosos que sofrem de c-HL e tratados com regimes baseados em antraciclinas (das quais a doxorrubicina faz parte) que flutuam entre 6 e 15%.

A antraciclina lipossomal não peguilada (NPLD) foi inicialmente usada em pacientes com câncer de mama e esta formulação específica poupa tecidos caracterizados por junções capilares estreitas (como tecido muscular cardíaco) do efeito citotóxico direto da doxorrubicina.

Regimes baseados em NPLD associados à bleomicina, vinblastina e dacarbazina têm sido estudados para o tratamento de primeira linha de pacientes cardíacos com HL-c e foi demonstrado que a NPLD se acumula em macrófagos associados ao tecido tumoral, bem como no baço, fígado, pulmão e ossos que atuam como reservatórios de liberação prolongada com provável efeito terapêutico prolongado.

O objetivo do presente projeto é investigar o uso de linha de frente do regime poliquimioterápico MVD (NPLD, Bleomicina e Dacarbazina) para pacientes idosos que sofrem de c-HL em termos de Sobrevida Global, Sobrevivência Livre de Progressão, FDG-PET/CT taxa de negatividade no final da terapia, toxicidade e viabilidade.

Este foi um estudo retrospectivo, unicêntrico, realizado na Unidade de Hematologia da Universidade Federico II de Nápoles (Itália), no qual foram identificados pacientes com idade ≥60 anos com c-HL comprovado por biópsia, não tratados anteriormente, no banco de dados do Hematologia. Unidade da Universidade Federico II de 1º de janeiro de 2013 a 1º de janeiro de 2023. Todas as aprovações necessárias foram obtidas do nosso comitê de ética. O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito para análise de dados.

O objetivo principal do estudo foi avaliar se a terapia de primeira linha sem bleomicina usando regime contendo NPLD, ou seja, Myocet TM com suas vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas em termos de eficácia e segurança, poderia melhorar a SG em idosos com c- LH com doença extensa. Outros objetivos foram PFS, taxa de resposta geral EoT usando exames FDG-PET interpretados com o sistema de pontuação de 5 pontos da escala Deauville (DS) (de acordo com a Classificação de Lugano), toxicidade hematológica e extra-hematológica (de acordo com o National Cancer Institute Common Critérios de terminologia para eventos adversos versão 5.0) e viabilidade (definida arbitrariamente como ≤5 pacientes recebendo <85% da dose planejada). Vale ressaltar que o perfil de toxicidade cardiológica foi estabelecido por meio da avaliação ecocardiográfica do strain miocárdico longitudinal sistólico global (SGL), bem como da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (de acordo com as diretrizes da Task Force for Cancer Treatments and Cardiovascular Toxicity of the Sociedade Europeia de Cardiologia [ESC]).

O cronograma do tratamento do estudo é mostrado em detalhes na Tabela 1. A dosagem de Myocet TM no esquema MVD estava bem dentro da dose máxima de 785 mg/m 2 (a dose média ao longo da vida relatada para NPLD no início da cardiotoxicidade). Os pacientes foram programados para receber seis ciclos de terapia com MVD, que consistiram em pacientes ambulatoriais de 1 dia, i.v. infusões de Myocet TM na dose de 25 mg/m 2 , mais vinblastina 6 mg/m 2 e dacarbazina 375 mg/m 2 nos dias 1 e 14 de cada ciclo a cada 28 dias, por doze administrações. A intensidade da dose cumulativa planejada de NPLD foi de 300 mg/m 2.

Para aqueles casos com grande massa nodal inicial (definida como adenopatia sistêmica com maior diâmetro> 5 cm), foi administrada radioterapia de consolidação (c-RT) a 30 Gy (após avaliações EoT PET), seguindo os 6 ciclos programados de MVD, em residual área volumosa, ou seja, contendo nódulos negativos para FDG-PET pós-quimioterapia de tamanho ≥2,0 cm nas tomografias computadorizadas, conforme já relatado.

Os exames FDG-PET foram realizados no estadiamento, EoT e depois a cada 3-6 meses. Os resultados do FDG-PET foram relatados de acordo com o escore DS utilizando avaliação visual seguida de verificação quantitativa conforme já descrito. Os exames FDG-PET negativos foram definidos como escore DS ≤3, e os exames FDG-PET positivos foram definidos como escores DS 4 e 5 (dados suplementares, avaliações FDG-PET). Todos os pacientes foram programados para serem submetidos a um exame cardiológico completo, ecocardiografia 2D e ecocardiografia com rastreamento de manchas (STE) no início do estudo, interinamente, EoT e dentro de seis meses a partir do final de todos os tratamentos antineoplásicos.

Cardiologistas clínicos especialistas em ecocardiografia analisaram cada estudo para ecocardiografia padrão e medições de deformação.

O exame físico e a biópsia da medula óssea também foram realizados no início do estudo e depois a critério do médico. O monitoramento laboratorial de sangue de rotina foi realizado antes de cada ciclo de quimioterapia, para cada paciente.

OS foi definido como o tempo desde a data do diagnóstico de LH até a data do último acompanhamento ou óbito por qualquer causa. A PFS foi definida como o tempo desde o dia 1 da primeira dose de MVD até à progressão/recidiva da doença (evento), morte por qualquer causa (evento) ou última consulta de acompanhamento (censura). Todas as avaliações de eficácia e segurança foram realizadas em pacientes que receberam pelo menos um curso de DMV. As características dos pacientes, a taxa de resposta, a toxicidade e os dados de segurança foram relatados descritivamente como número e porcentagem, ou como mediana e intervalo. As curvas de sobrevivência foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier. A análise de regressão de Cox foi utilizada para estimar a taxa de risco (HR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% para o efeito do tratamento na OS e na PFS. Os fatores avaliados incluíram estratificação etária (anos: 60-69 vs. 70-79 vs. ≥80), sintomas B, grande massa nodal, locais nodais e/ou extranodais envolvidos, estágio IV e escore prognóstico internacional (IPS). grupo de risco no início do estudo. As diferenças entre os grupos foram testadas pelo teste log-rank e teste T de Student. O valor P para significância estatística foi fixado em 0,05 para todas as avaliações. A análise estatística foi realizada no software R (versão 4.1).