En adaptiv öppen multicenter fas 1/2-studie, för att bestämma den rekommenderade fas 2-dosen av CCTx-001 och för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och klinisk aktivitet hos patienter med återfall/refraktär akut myeloisk leukemi (RESOLVE AML001)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med aktiva (> 5 % blaster i benmärg) r/r AML (WHO 2022) som har uttömt sina terapeutiska alternativ eller som har kontraindikationer mot dessa alternativ enligt bedömningen av den behandlande läkaren definierade som antingen:

   a. Primärt eldfast: i. Patienter som misslyckades efter två cykler av intensiv induktion inklusive högdos och/eller standarddos cytarabin (inklusive liposomal formulering), +/- antracyklin, +/- antimetabolit, +/- riktad behandling eller ii. Äldre patienter eller patienter som inte är lämpliga att få intensiva induktionskurer som misslyckades efter två cykler med venetoclax + azacitidin eller 4 cykler av azacitidin. Återfall: i. Patienter med tidigt återfall efter CR till förstahandsbehandling (inom ≤ 6 månader efter CR1) eller ii. Patienter med återfall efter senare behandlingslinjer (Relaps after CR≥2) c. Patienter som återfaller efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation: i. Patienter måste vara minst 3 månader från hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) vid tidpunkten för samtycke, och ii. Avstängd immunsuppression i minst 1 månad vid tidpunkten för samtycke, och iii. Har ingen aktiv graft-versus-värdsjukdom (GvHD)

2. Ha ett cirkulerande sprängtal på mindre än 20 000/mm3 (kontroll med hydroxiurea är tillåtet)
3. Absolut lymfocytantal >200/mm3
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1
5. Förväntad livslängd på mer än 3 månader
6. Patienten är ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
7. Läste, förstod och undertecknade formuläret för informerat samtycke (ICF) före eventuella studieprocedurer
8. Patienten är villig och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
9. Kvalificerad för leukaferes
10. Behandlingsrelaterade toxiciteter från tidigare terapier har helt försvunnit

11. Adekvat organfunktion som bekräftas av kliniska laboratorievärden, definierad som:

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion för att ta emot LDC enligt bedömningen av utredaren
    2. Serumkreatinin [< 1,5 x den övre gränsen för normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min] (uppskattad av Cockcroft Gault eller Modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD); ​​se bilaga 14.3 för beräkning)
    3. Alaninaminotransferas [≤ 3 x ULN och totalt bilirubin < 1,5 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL] för patienter med Gilberts syndrom eller leukemiinfiltration av levern)]
    4. Adekvat lungfunktion, definierad som [≤ andnöd av grad 1 enligt CTCAE och syremättnad (SaO2) ≥ 92 % på rumsluft och forcerad utandningsvolym under första sekunden ≥ 50 %]
    5. Ejektionsfraktion > 40 % bedömd med ett ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 1 månad före CCTx-001 infusion
12. Kvinnor i fertil ålder* (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört vid screening och inom 7 dagar före inskrivning
13. WOCBP eller män vars sexpartner är WOCBP måste kunna och vilja använda minst en mycket effektiv preventivmetod under studien och i 12 månader efter den sista dosen av LDC. För definition och lista över mycket effektiva preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med akut promyelocytisk leukemi: t(15;17)(q22;q12); (promyelocytisk leukemi/retinsyrareceptor alfa) och varianter
2. Patienter med aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Om patienten tidigare har haft CNS leukemi måste de ha en negativ bedömning av cerebrospinalvätska (CSF) och magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (om MRT inte är möjligt) av hjärnan som inte visar några tecken på CNS-sjukdom
3. Patienter med isolerad extramedullär AML-sjukdom
4. Patienter som fått tidigare behandling riktad mot IL-1RAP eller tidigare genterapi
5. Patienter som genomgick allo-HSCT inom 90 dagar före leukaferes
6. Patienter som fick donatorlymfocytinfusion inom 60 dagar före leukaferes
7. Patienter med aktiv GvHD

8. Patienter med en annan primär malignitet i anamnesen än den studerade sjukdomen om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 2 år, med undantag för följande icke-invasiva maligniteter:

   1. Basalcellscancer i huden
   2. Skivepitelcancer i huden
   3. Karcinom in situ i livmoderhalsen
   4. Karcinom in situ i bröstet
   5. Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b) eller prostatacancer som är botande
   6. Annan fullständigt resekerad stadie 1 solid tumör med låg risk för återfall
9. Förekomst av systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion (inklusive tuberkulos) som är okontrollerad trots lämplig antibiotika eller annan behandling
10. Aktiv eller tidigare infektion med hepatit B eller hepatit C
11. Historik av eller aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV).
12. Aktivt makrofagaktiveringssyndrom (MAS) som bevisas av laboratorieavvikelser (t.ex. förhöjt ferritin, förhöjda triglycerider, hemofagocytos på benmärgsprovet) och/eller kliniska tecken
13. Historik eller närvaro av en aktiv och kliniskt relevant CNS-störning såsom epilepsi, generaliserad anfallsstörning, pares, afasi, stroke, hjärnödem, allvarlig hjärnskada, demens, multipel skleros, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller posterior reversibel encefalopatisyndrom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning
14. Patienter med aktiva autoimmuna sjukdomar eller aktiva neurologiska eller inflammatoriska störningar (t.ex. Guillain-Barre-syndrom, amyotrofisk lateralskleros) som kräver immunsuppressiv terapi eller kortikosteroidbehandling (definierad som >20 mg/dag prednison eller motsvarande). Fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är tillåtna.

15. Användning av följande (se avsnitt 8.3 för fullständig information):

    1. Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierad som > 20 mg/dag prednison eller motsvarande) inom 7 dagar före leukaferes eller 72 timmar före CCTx-001-infusion. Fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är tillåtna.
    2. Immunsuppressiva terapier inom 4 veckor före signering av ICF (t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, talidomid, immunsuppressiva antikroppar såsom anti-tumörnekrosfaktor [TNF], anti-IL-6, eller anti-IL-6, eller -6-receptor [IL-6R])
    3. Cytotoxiska kemoterapeutiska medel (inklusive intratekala) inom 14 dagar före leukaferes.
    4. Behandling med alemtuzumab inom 6 månader efter leukaferes, eller behandling med fludarabin eller kladribin inom 3 månader efter leukaferes
    5. Experimentella medel inom 4 veckor före undertecknandet av ICF såvida inget svar eller progressiv sjukdom (PD) dokumenterats på den experimentella behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit innan ICF undertecknades.
    6. Terapeutisk antikoagulering

16. Historik med något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna före undertecknandet av ICF:

    1. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association
    2. Hjärtangioplastik eller stenting
    3. Hjärtinfarkt
    4. Instabil angina
    5. Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
17. Känd överkänslighet mot DMSO eller andra hjälpämnen
18. Okontrollerade medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet, enligt bedömningen av utredaren; eller ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet.
19. Onormala fynd och/eller kliniskt signifikant icke-hematologisk toxicitet av grad ≥3 och andra medicinska tillstånd eller laboratoriefynd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet.
20. Förekomst av något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien baserat på utredarens bedömning.
21. All planerad medicinsk/kirurgisk behandling som kan störa förmågan att uppfylla studiekraven.
22. Gravida eller ammande kvinnor. OBS: WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 48 timmar efter start av LDC