Адаптивное открытое многоцентровое исследование фазы 1/2 для определения рекомендуемой дозы CCTx-001 в фазе 2 и оценки безопасности, переносимости и клинической активности у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом. (RESOLVE AML001)

Критерии включения:

1. Пациенты с активным (> 5 % бластов в костном мозге) р/р ОМЛ (ВОЗ, 2022 г.), у которых исчерпаны альтернативные методы лечения или имеются противопоказания к этим альтернативам, по мнению лечащего врача, определяемые как:

   а. Первичный огнеупор: i. Пациенты, у которых не удалось пройти два цикла интенсивной индукции, включая высокие дозы и/или стандартные дозы цитарабина (включая липосомальную форму), +/- антрациклин, +/- антиметаболит, +/- таргетную терапию или ii. Пожилые пациенты или пациенты, неспособные получать интенсивные курсы индукции, у которых не удалось получить результат после двух курсов венетоклакса + азацитидина или 4 курсов азацитидина b. Рецидивирующий: i. Пациенты с ранним рецидивом после полного выздоровления к терапии первой линии (в течение ≤ 6 месяцев после полного выздоровления 1) или ii. Пациенты с рецидивом после более поздних линий терапии (рецидив после CR≥2) c. Пациенты с рецидивом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: i. Пациентам должно пройти не менее 3 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на момент согласия, и ii. Отключение иммуносупрессии в течение как минимум 1 месяца на момент согласия, и iii. Отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

2. Иметь количество циркулирующих бластов менее 20 000/мм3 (допускается контроль с помощью гидроксимочевины)
3. Абсолютное количество лимфоцитов >200/мм3
4. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
5. Продолжительность жизни более 3 месяцев.
6. Возраст пациента ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
7. Прочтите, поймите и подпишите форму информированного согласия (ICF) перед любыми процедурами исследования.
8. Пациент желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
9. Подходит для лейкафереза
10. Связанная с лечением токсичность предыдущих методов лечения полностью исчезла.

11. Адекватная функция органа, подтвержденная клинико-лабораторными показателями, определяется как:

    1. Адекватная функция костного мозга для приема LDC по оценке исследователя
    2. Креатинин сыворотки [< 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина (CrCl) > 45 мл/мин] (по оценкам Кокрофта Голта или «Модификации диеты при заболеваниях почек» (MDRD); ​​расчеты см. в Приложении 14.3)
    3. Аланинаминотрансфераза [≤ 3 x ВГН и общий билирубин < 1,5 мг/дл (или < 3,0 мг/дл] ​​для пациентов с синдромом Жильбера или лейкемической инфильтрацией печени)]
    4. Адекватная функция легких определяется как [одышка 1 степени по шкале CTCAE и сатурация кислорода (SaO2) ≥ 92% на комнатном воздухе и объем форсированного выдоха в первую секунду ≥ 50%]
    5. Фракция выброса > 40% оценивается с помощью эхокардиограммы (ECHO) или мультигейтного сканирования (MUGA), выполненного в течение 1 месяца до инфузии CCTx-001.
12. Женщины детородного возраста* (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, выполненный во время скрининга и в течение 7 дней до включения в программу.
13. WOCBP или мужчины, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP, должны иметь возможность и желание использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы LDC. За определение и перечень высокоэффективных методов контрацепции.

Критерий исключения:

1. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом: t(15;17)(q22;q12); (промиелоцитарный лейкоз/рецептор ретиноевой кислоты альфа) и варианты
2. Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией. Если у пациента в анамнезе был лейкоз ЦНС, у него должна быть отрицательная оценка спинномозговой жидкости (СМЖ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (если МРТ невозможна) головного мозга, не демонстрирующая никаких признаков заболевания ЦНС.
3. Пациенты с изолированным экстрамедуллярным ОМЛ
4. Пациенты, которые ранее получали лечение, направленное на IL-1RAP, или ранее получали генную терапию.
5. Пациенты, перенесшие алло-ТГСК в течение 90 дней до лейкафереза.
6. Пациенты, получившие инфузию донорских лимфоцитов в течение 60 дней до лейкафереза.
7. Пациенты с активной РТПХ

8. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, отличным от исследуемого заболевания, если только у пациента нет заболевания в течение ≥ 2 лет, за исключением следующих неинвазивных злокачественных новообразований:

   1. Базальноклеточный рак кожи
   2. Плоскоклеточный рак кожи
   3. Карцинома шейки матки in situ
   4. Карцинома in situ молочной железы
   5. Случайное гистологическое обнаружение рака предстательной железы (T1a или T1b) или рака предстательной железы, подлежащего излечению.
   6. Другая полностью удаленная солидная опухоль 1 стадии с низким риском рецидива
9. Наличие системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции (включая туберкулез), которая не контролируется, несмотря на соответствующие антибиотики или другие методы лечения.
10. Активный или предшествующий анамнез инфекции гепатита В или гепатита С.
11. История или активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
12. Синдром активной активации макрофагов (MAS), о чем свидетельствуют лабораторные отклонения (например, повышенный уровень ферритина, повышенный уровень триглицеридов, гемофагоцитоз в образце костного мозга) и/или клинические признаки.
13. В анамнезе или наличие активного и клинически значимого расстройства ЦНС, такого как эпилепсия, генерализованное судорожное расстройство, парез, афазия, инсульт, отек головного мозга, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или задний обратимый синдром. синдром энцефалопатии или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
14. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или активными неврологическими или воспалительными расстройствами (например, синдромом Гийена-Барре, боковым амиотрофическим склерозом), требующими иммуносупрессивной терапии или терапии кортикостероидами (определяемой как преднизон >20 мг/день или его эквивалент). Разрешены физиологические заместительные, местные и ингаляционные стероиды.

15. Использование следующего (подробную информацию см. в разделе 8.3):

    1. Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 20 мг/день преднизолона или его эквивалента) в течение 7 дней до лейкафереза ​​или за 72 часа до инфузии CCTx-001. Разрешены физиологические заместительные, местные и ингаляционные стероиды.
    2. Иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до подписания МКФ (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолат, рапамицин, талидомид, иммуносупрессивные антитела, такие как фактор некроза опухоли [TNF], анти-IL-6 или анти-IL). -6 рецептор [IL-6R])
    3. Цитотоксические химиотерапевтические средства (в том числе интратекально) в течение 14 дней до лейкафереза.
    4. Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев после лейкафереза ​​или лечение флударабином или кладрибином в течение 3 месяцев после лейкафереза
    5. Экспериментальные агенты в течение 4 недель до подписания МКФ, за исключением случаев, когда на экспериментальную терапию не зарегистрирован ответ или прогрессирование заболевания (ПД) и до подписания МКФ прошло не менее 3 периодов полураспада.
    6. Терапевтическая антикоагуляция

16. В анамнезе любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев до подписания МКФ:

    1. Сердечная недостаточность III или IV класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    2. Кардиоангиопластика или стентирование
    3. Инфаркт миокарда
    4. Нестабильная стенокардия
    5. Другие клинически значимые заболевания сердца.
17. Известная гиперчувствительность к ДМСО или другим вспомогательным веществам.
18. Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, которые, по мнению следователя, не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность следовать процедурам, предусмотренным протоколом.
19. Отклонения от нормы и/или клинически значимая негематологическая токсичность ≥3 степени и любые другие медицинские состояния или результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента.
20. Наличие любого состояния, которое мешает интерпретировать данные исследования на основании заключения исследователя.
21. Любое запланированное медицинское/хирургическое лечение, которое может помешать выполнению требований исследования.
22. Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, выполненный в течение 48 часов после начала приема LDC.