Um ensaio multicêntrico adaptativo aberto de fase 1/2, para determinar a dose recomendada de fase 2 de CCTx-001 e para avaliar segurança, tolerabilidade e atividade clínica em pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária (RESOLVE AML001)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com LMA r/r ativa (> 5% de blastos na medula óssea) (OMS 2022) que esgotaram suas alternativas terapêuticas ou têm contra-indicações para essas alternativas, conforme julgado pelo médico assistente, definido como:

   a. Refratário primário: i. Pacientes que falharam após dois ciclos de indução intensiva, incluindo citarabina em dose alta e/ou dose padrão (incluindo formulação lipossomal), +/- antraciclina, +/- antimetabólito, +/- terapia direcionada ou ii. Pacientes idosos ou pacientes impróprios para receber cursos de indução intensivos que falharam após dois ciclos de venetoclax + azacitidina ou 4 ciclos de azacitidina b. Recaída: i. Pacientes com recidiva precoce após RC para terapia de primeira linha (dentro ≤ 6 meses após CR1) ou ii. Pacientes com recidiva após linhas posteriores de terapia (Recidiva após CR≥2) c. Pacientes com recidiva após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas: i. Os pacientes devem ter pelo menos 3 meses de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) no momento do consentimento, e ii. Fora da imunossupressão por pelo menos 1 mês no momento do consentimento, e iii. Não ter doença do enxerto contra hospedeiro ativa (GvHD)

2. Ter uma contagem de blastos circulantes inferior a 20.000/mm3 (o controle com hidroxiureia é permitido)
3. Contagem absoluta de linfócitos >200/mm3
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Expectativa de vida superior a 3 meses
6. O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado
7. Leu, compreendeu e assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes de qualquer procedimento do estudo
8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
9. Elegível para leucaferese
10. As toxicidades relacionadas ao tratamento de terapias anteriores foram completamente resolvidas

11. Função adequada do órgão, confirmada por valores laboratoriais clínicos, definida como:

    1. Função adequada da medula óssea para receber LDC conforme avaliado pelo Investigador
    2. Creatinina sérica [< 1,5 x o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) > 45 mL/min] (estimada por Cockcroft Gault ou Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​consulte o Apêndice 14.3 para cálculo)
    3. Alanina aminotransferase [≤ 3 x LSN e bilirrubina total < 1,5 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL] para pacientes com síndrome de Gilbert ou infiltração leucêmica do fígado)]
    4. Função pulmonar adequada, definida como [≤ dispneia de grau 1 de acordo com CTCAE e saturação de oxigênio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente e volume expiratório forçado no primeiro segundo ≥ 50%]
    5. Fração de ejeção > 40% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA) realizada 1 mês antes da infusão de CCTx-001
12. Mulheres com potencial para engravidar* (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo realizado na triagem e até 7 dias antes da inscrição
13. WOCBP ou homens cujos parceiros sexuais são WOCBP devem ser capazes e dispostos a usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 12 meses após a última dose de LDC. Para a definição e lista de métodos contraceptivos altamente eficazes.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com leucemia promielocítica aguda: t(15;17)(q22;q12); (leucemia promielocítica/receptor alfa de ácido retinóico) e variantes
2. Pacientes com envolvimento ativo de leucemia do sistema nervoso central (SNC). Se o paciente tiver história prévia de leucemia do SNC, ele deve ter uma avaliação negativa do líquido cefalorraquidiano (LCR) e ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (se a RM não for viável) do cérebro, demonstrando nenhuma evidência de doença do SNC
3. Pacientes com doença LMA extramedular isolada
4. Pacientes que receberam tratamento anterior direcionado a IL-1RAP ou terapia genética anterior
5. Pacientes submetidos a alo-TCTH nos 90 dias anteriores à leucaferese
6. Pacientes que receberam infusão de linfócitos de doadores nos 60 dias anteriores à leucaferese
7. Pacientes com GvHD ativa

8. Pacientes com história de outra malignidade primária que não seja a doença em estudo, a menos que o paciente esteja livre da doença há ≥ 2 anos, exceto para as seguintes malignidades não invasivas:

   1. Carcinoma basocelular da pele
   2. Carcinoma de células escamosas da pele
   3. Carcinoma in situ do colo do útero
   4. Carcinoma in situ da mama
   5. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b) ou câncer de próstata que é curativo
   6. Outro tumor sólido de estágio 1 completamente ressecado com baixo risco de recorrência
9. Presença de infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra (incluindo tuberculose) que não é controlada apesar de antibióticos apropriados ou outros tratamentos
10. História ativa ou prévia de infecção por hepatite B ou hepatite C
11. História ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
12. Síndrome de ativação de macrófagos ativos (SAM), evidenciada por anormalidades laboratoriais (por exemplo: ferritina elevada, triglicerídeos elevados, hemofagocitose na amostra de medula óssea) e/ou sinais clínicos
13. História ou presença de um distúrbio do SNC ativo e clinicamente relevante, como epilepsia, distúrbio convulsivo generalizado, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, edema cerebral, lesão cerebral grave, demência, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou reversível posterior síndrome de encefalopatia ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC
14. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou doenças neurológicas ou inflamatórias ativas (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerose lateral amiotrófica) que necessitam de terapia imunossupressora ou terapia com corticosteróides (definida como> 20 mg/dia de prednisona ou equivalente). Substituição fisiológica, esteróides tópicos e inalados são permitidos.

15. Uso do seguinte (consulte a Seção 8.3 para obter detalhes completos):

    1. Doses terapêuticas de corticosteróides (definidas como> 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) nos 7 dias anteriores à leucaferese ou 72 horas antes da infusão de CCTx-001. Substituição fisiológica, esteróides tópicos e inalados são permitidos.
    2. Terapias imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticorpos imunossupressores, como fator de necrose tumoral [TNF], anti-IL-6 ou anti-IL receptor -6 [IL-6R])
    3. Agentes quimioterápicos citotóxicos (incluindo intratecais) nos 14 dias anteriores à leucaferese.
    4. Tratamento com alemtuzumabe dentro de 6 meses após leucaferese, ou tratamento com fludarabina ou cladribina dentro de 3 meses após leucaferese
    5. Agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE, a menos que nenhuma resposta ou doença progressiva (DP) seja documentada na terapia experimental e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes da assinatura do TCLE.
    6. Anticoagulação terapêutica

16. História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses antes da assinatura do TCLE:

    1. Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association
    2. Angioplastia cardíaca ou implante de stent
    3. Infarto do miocárdio
    4. Angina instável
    5. Outras doenças cardíacas clinicamente significativas
17. Hipersensibilidade conhecida ao DMSO ou outros excipientes
18. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que não permitam o cumprimento do protocolo, a julgar pelo Investigador; ou relutância ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
19. Achados anormais e/ou toxicidade não hematológica de Grau ≥3 clinicamente significativa e quaisquer outras condições médicas ou achados laboratoriais que, na opinião do Investigador, possam comprometer a segurança do paciente.
20. Presença de qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo com base no julgamento do Investigador.
21. Qualquer tratamento médico/cirúrgico planejado que possa interferir na capacidade de cumprir os requisitos do estudo.
22. Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: WOCBP deve ter um teste sérico de gravidez negativo realizado dentro de 48 horas após o início do LDC