Adaptacyjne, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2, mające na celu określenie zalecanej dawki leku CCTx-001 fazy 2 oraz ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i aktywności klinicznej u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (RESOLVE AML001)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z aktywną (> 5% blastów w szpiku kostnym) r/r AML (WHO 2022), u których wyczerpały się możliwości terapeutyczne lub mają przeciwwskazania do stosowania tych alternatywnych rozwiązań, według oceny lekarza prowadzącego, zdefiniowane jako:

   A. Pierwotny materiał ogniotrwały: Pacjenci, u których nie powiodło się po dwóch cyklach intensywnej indukcji, obejmującej dużą i/lub standardową dawkę cytarabiny (w tym w postaci liposomalnej), +/- antracyklinę, +/- antymetabolit, +/- terapię celowaną lub ii. Starsi pacjenci lub pacjenci niekwalifikujący się do intensywnego leczenia indukcyjnego, u których niepowodzenie po dwóch cyklach wenetoklaksu + azacytydyny lub 4 cyklach azacytydyny b. Nawracające: Pacjenci z wczesnym nawrotem po CR do terapii pierwszego rzutu (w ciągu ≤ 6 miesięcy po CR1) lub ii. Pacjenci z nawrotem po późniejszych liniach leczenia (Nawrót po CR≥2) c. Pacjenci z nawrotem choroby po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych: i. W momencie wyrażenia zgody pacjenci muszą minąć co najmniej 3 miesiące od przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) oraz ii. nie stosować immunosupresji przez co najmniej 1 miesiąc w momencie wyrażenia zgody, oraz iii. Nie mają aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)

2. Mieć liczbę blastów w krążeniu mniejszą niż 20 000/mm3 (dozwolona jest kontrola za pomocą hydroksymocznika)
3. Bezwzględna liczba limfocytów >200/mm3
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące
6. W chwili wyrażenia świadomej zgody pacjent ma ukończone 18 lat
7. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych należy przeczytać, zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody (ICF).
8. Pacjent chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
9. Kwalifikuje się do leukaferezy
10. Toksyczność związana z leczeniem poprzednich terapii całkowicie ustąpiła

11. Prawidłowa czynność narządów potwierdzona wynikami badań laboratoryjnych, definiowana jako:

    1. Według oceny badacza funkcja szpiku kostnego wystarczająca do otrzymania LDC
    2. Kreatynina w surowicy [< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) > 45 ml/min] (oszacowana metodą Cockcroft Gault lub Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​obliczenia patrz Załącznik 14.3)
    3. Aminotransferaza alaninowa [≤ 3 x GGN i bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl (lub < 3,0 mg/dl] u pacjentów z zespołem Gilberta lub naciekiem białaczkowym wątroby)]
    4. Prawidłowa czynność płuc, definiowana jako [≤ duszność 1. stopnia według CTCAE i saturacja tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym i natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie ≥ 50%]
    5. Frakcja wyrzutowa > 40% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) wykonanego w ciągu 1 miesiąca przed infuzją CCTx-001
12. Kobiety w wieku rozrodczym* (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy wykonanego podczas badania przesiewowego i w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
13. WOCBP lub mężczyźni, których partnerami seksualnymi są WOCBP, muszą móc i chcieć stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki LDC. Definicja i lista wysoce skutecznych metod antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową: t(15;17)(q22;q12); (białaczka promielocytowa/receptor alfa kwasu retinowego) i warianty
2. Pacjenci z aktywną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jeśli u pacjenta w przeszłości występowała białaczka w OUN, należy u niego uzyskać ujemny wynik badania płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) oraz wykonać rezonans magnetyczny (MRI) lub tomografię komputerową (jeśli wykonanie rezonansu magnetycznego nie jest możliwe) mózgu nie wykazując cech choroby OUN
3. Pacjenci z izolowaną pozaszpikową chorobą AML
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ukierunkowane na IL-1RAP lub wcześniejszą terapię genową
5. Pacjenci, którzy przeszli allo-HSCT w ciągu 90 dni przed leukaferezą
6. Pacjenci, którzy otrzymali wlew limfocytów dawcy w ciągu 60 dni przed leukaferezą
7. Pacjenci z aktywną GvHD

8. Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym innym niż badana choroba w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od tej choroby przez ≥ 2 lata, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:

   1. Rak podstawnokomórkowy skóry
   2. Rak płaskonabłonkowy skóry
   3. Rak in situ szyjki macicy
   4. Rak in situ piersi
   5. Przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty (T1a lub T1b) lub raka prostaty dającego się wyleczyć
   6. Inny całkowicie wycięty guz lity w stopniu 1 z niskim ryzykiem nawrotu
9. Obecność ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej (w tym gruźlicy), która nie jest kontrolowana pomimo odpowiednich antybiotyków lub innych metod leczenia
10. Czynne lub wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
11. Historia lub aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
12. Zespół aktywnej aktywacji makrofagów (MAS) potwierdzony nieprawidłowościami laboratoryjnymi (np.: podwyższonym poziomem ferrytyny, podwyższonym poziomem triglicerydów, hemofagocytozą w próbce szpiku kostnego) i/lub objawami klinicznymi
13. Czynne i klinicznie istotne zaburzenie OUN w wywiadzie lub obecne, takie jak padaczka, uogólnione zaburzenie napadowe, niedowład, afazja, udar, obrzęk mózgu, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub odwracalny tylny zespół encefalopatii lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN
14. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, aktywnymi zaburzeniami neurologicznymi lub zapalnymi (np. zespołem Guillain-Barre, stwardnieniem zanikowym bocznym) wymagającymi leczenia immunosupresyjnego lub kortykosteroidów (definiowanych jako prednizon w dawce >20 mg/dobę lub równoważny lek). Dozwolone są sterydy fizjologiczne, miejscowe i wziewne.

15. Użyj następujących elementów (szczegółowe informacje można znaleźć w sekcji 8.3):

    1. Dawki terapeutyczne kortykosteroidów (określane jako > 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub 72 godziny przed infuzją CCTx-001. Dozwolone są sterydy fizjologiczne, miejscowe i wziewne.
    2. Terapie immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne chemioterapeutyki, mykofenolan, rapamycyna, talidomid, przeciwciała immunosupresyjne, takie jak czynnik martwicy nowotworu [TNF], anty-IL-6 lub anty-IL receptor -6 [IL-6R])
    3. Cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne (w tym dokanałowe) w ciągu 14 dni przed leukaferezą.
    4. Leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy od leukaferezy lub leczenie fludarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy od leukaferezy
    5. Środki eksperymentalne w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF, chyba że udokumentowano brak odpowiedzi lub postępującą chorobę (PD) w terapii eksperymentalnej i upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania przed podpisaniem ICF.
    6. Terapeutyczna antykoagulacja

16. Historia któregokolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podpisaniem ICF:

    1. Niewydolność serca klasy III lub IV według definicji New York Heart Association
    2. Angioplastyka serca lub stentowanie
    3. Zawał mięśnia sercowego
    4. Niestabilna dławica piersiowa
    5. Inna klinicznie istotna choroba serca
17. Znana nadwrażliwość na DMSO lub inne substancje pomocnicze
18. Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które w ocenie Badacza nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niemożność stosowania się do procedur wymaganych protokołem.
19. Nieprawidłowe wyniki i/lub klinicznie istotna toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3 oraz wszelkie inne schorzenia lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.
20. Obecność jakiegokolwiek stanu, który utrudnia interpretację danych z badania w oparciu o ocenę badacza.
21. Wszelkie planowane leczenie medyczne/chirurgiczne, które może zakłócać zdolność do spełnienia wymagań badania.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: WOCBP musi mieć negatywny test ciążowy wykonany w surowicy w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia LDC