Un essai adaptatif multicentrique ouvert de phase 1/2, pour déterminer la dose recommandée de phase 2 de CCTx-001 et pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire (RESOLVE AML001)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de LAM r/r active (> 5 % d'explosions dans la moelle osseuse) (OMS 2022) qui ont épuisé leurs alternatives thérapeutiques ou qui ont des contre-indications à ces alternatives, jugées par le médecin traitant, définies comme :

   un. Réfractaire primaire : i. Patients en échec après deux cycles d'induction intensive comprenant de la cytarabine à dose élevée et/ou standard (y compris la formulation liposomale), +/- anthracycline, +/- antimétabolite, +/- thérapie ciblée ou ii. Patients plus âgés ou patients inaptes à recevoir des cours d'induction intensifs qui ont échoué après deux cycles de vénétoclax + azacitidine ou 4 cycles d'azacitidine b. Rechute : i. Patients présentant une rechute précoce après une RC jusqu'au traitement de première intention (dans les ≤ 6 mois après CR1) ou ii. Patients présentant une rechute après des lignes de traitement ultérieures (rechute après CR≥2) c. Patients en rechute après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : i. Les patients doivent être à au moins 3 mois de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) au moment du consentement, et ii. Arrêt de l'immunosuppression pendant au moins 1 mois au moment du consentement, et iii. N'ont pas de maladie active du greffon contre l'hôte (GvHD)

2. Avoir un nombre de blastes circulants inférieur à 20 000/mm3 (un contrôle à l'hydroxyurée est autorisé)
3. Nombre absolu de lymphocytes > 200/mm3
4. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Espérance de vie de plus de 3 mois
6. Le patient est âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
7. Lire, comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure d'étude
8. Le patient est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
9. Éligible à la leucaphérèse
10. Les toxicités liées au traitement des thérapies précédentes ont complètement disparu

11. Fonctionnement adéquat des organes, confirmé par les valeurs du laboratoire clinique, défini comme :

    1. Fonction adéquate de la moelle osseuse pour recevoir du LDC, telle qu'évaluée par l'enquêteur
    2. Créatinine sérique [< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) > 45 ml/min] (estimée par Cockcroft Gault ou Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ; voir l'annexe 14.3 pour le calcul)
    3. Alanine aminotransférase [≤ 3 x LSN et bilirubine totale < 1,5 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL] pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'une infiltration leucémique du foie)]
    4. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme [dyspnée ≤ grade 1 selon CTCAE et saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant et volume expiratoire maximal dans la première seconde ≥ 50 %]
    5. Fraction d'éjection > 40 % évaluée par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA) réalisée dans le mois précédant la perfusion de CCTx-001
12. Les femmes en âge de procréer* (WOCBP) doivent subir un test de grossesse sérique négatif effectué lors du dépistage et dans les 7 jours précédant l'inscription.
13. WOCBP ou les hommes dont les partenaires sexuels sont WOCBP doivent être capables et disposés à utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de LDC. Pour la définition et la liste des méthodes de contraception très efficaces.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une leucémie promyélocytaire aiguë : t(15;17)(q22;q12) ; (leucémie promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque) et variantes
2. Patients atteints d'une leucémie active du système nerveux central (SNC). Si le patient a des antécédents de leucémie du SNC, il doit subir une évaluation négative du liquide céphalo-rachidien (LCR) et une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une tomodensitométrie (si l'IRM n'est pas réalisable) du cerveau ne démontrant aucun signe de maladie du SNC.
3. Patients atteints d’une LMA extramédullaire isolée
4. Patients ayant déjà reçu un traitement ciblant l'IL-1RAP ou une thérapie génique antérieure
5. Patients ayant subi une allo-HSCT dans les 90 jours précédant la leucaphérèse
6. Patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes d'un donneur dans les 60 jours précédant la leucaphérèse
7. Patients atteints de GvHD active

8. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive autre que la maladie étudiée, sauf si le patient est indemne de la maladie depuis ≥ 2 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives suivantes :

   1. Carcinome basocellulaire de la peau
   2. Carcinome épidermoïde de la peau
   3. Carcinome in situ du col de l'utérus
   4. Carcinome in situ du sein
   5. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) ou d'un cancer de la prostate curatif
   6. Autre tumeur solide de stade 1 complètement réséquée avec un faible risque de récidive
9. Présence d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre (y compris la tuberculose) incontrôlée malgré des antibiotiques ou d'autres traitements appropriés
10. Antécédents actifs ou antérieurs d'hépatite B ou d'infection par l'hépatite C
11. Antécédents ou infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
12. Syndrome d'activation active des macrophages (SAM) mis en évidence par des anomalies biologiques (par exemple : taux élevé de ferritine, taux élevé de triglycérides, hémophagocytose sur l'échantillon de moelle osseuse) et/ou des signes cliniques
13. Antécédents ou présence d'un trouble actif et cliniquement pertinent du SNC tel que l'épilepsie, les troubles épileptiques généralisés, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, l'œdème cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou postérieur réversible. syndrome d'encéphalopathie ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC
14. Patients atteints de troubles auto-immuns actifs ou de troubles neurologiques ou inflammatoires actifs (par exemple, syndrome de Guillain-Barré, sclérose latérale amyotrophique) nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une corticothérapie (définie comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés.

15. Utilisation des éléments suivants (voir la section 8.3 pour plus de détails) :

    1. Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant la perfusion de CCTx-001. Les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés.
    2. Traitements immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolate, rapamycine, thalidomide, anticorps immunosuppresseurs tels que le facteur de nécrose tumorale [TNF], anti-IL-6 ou anti-IL) -6 récepteur [IL-6R])
    3. Agents chimiothérapeutiques cytotoxiques (y compris intrathécaux) dans les 14 jours précédant la leucaphérèse.
    4. Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois suivant la leucaphérèse, ou traitement par fludarabine ou cladribine dans les 3 mois suivant la leucaphérèse
    5. Agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, sauf si aucune réponse ou maladie progressive (MP) n'est documentée sur le traitement expérimental et qu'au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la signature de l'ICF.
    6. Anticoagulation thérapeutique

16. Antécédents de l’une des maladies cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois précédant la signature de l’ICF :

    1. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association
    2. Angioplastie cardiaque ou pose de stent
    3. Infarctus du myocarde
    4. Une angine instable
    5. Autre maladie cardiaque cliniquement significative
17. Hypersensibilité connue au DMSO ou à d'autres excipients
18. Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui ne permettent pas le respect du protocole, tel que jugé par l'enquêteur ; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
19. Résultats anormaux et/ou toxicité non hématologique cliniquement significative de grade ≥ 3 et tout autre(s) problème(s) médical(s) ou résultat(s) de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient.
20. Présence de toute condition qui confond la capacité à interpréter les données de l'étude sur la base du jugement de l'enquêteur.
21. Tout traitement médical/chirurgical prévu qui pourrait interférer avec la capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
22. Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : WOCBP doit subir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures suivant le début du LDC.