Uno studio multicentrico adattivo di fase 1/2 in aperto per determinare la dose raccomandata di fase 2 di CCTx-001 e per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività clinica nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (RESOLVE AML001)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con LMA r/r attiva (> 5% di blasti nel midollo osseo) (OMS 2022) che hanno esaurito le loro alternative terapeutiche o presentano controindicazioni a queste alternative secondo il giudizio del medico curante, definite come:

   UN. Refrattario primario: i. Pazienti che hanno fallito dopo due cicli di induzione intensiva comprendenti citarabina ad alte dosi e/o a dose standard (inclusa la formulazione liposomiale), +/- antraciclina, +/- antimetabolita, +/- terapia mirata o ii. Pazienti anziani o pazienti non idonei a ricevere corsi di induzione intensivi che hanno fallito dopo due cicli di venetoclax + azacitidina o 4 cicli di azacitidina b. Recidivante: i. Pazienti con recidiva precoce dopo CR alla terapia di prima linea (entro ≤ 6 mesi dopo CR1) o ii. Pazienti con recidiva dopo linee terapeutiche successive (Recidiva dopo CR≥2) c. Pazienti con recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche: i. I pazienti devono essere trascorsi almeno 3 mesi dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) al momento del consenso e ii. Disattivazione dell'immunosoppressione per almeno 1 mese al momento del consenso e iii. Non hanno malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GvHD)

2. Avere un numero di blasti circolanti inferiore a 20.000/mm3 (è consentito il controllo con idrossiurea)
3. Conta assoluta dei linfociti >200/mm3
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
6. Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato
7. Leggere, comprendere e firmare il modulo di consenso informato (ICF) prima di qualsiasi procedura di studio
8. Il paziente è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo
9. Idoneo per la leucaferesi
10. Le tossicità legate al trattamento delle terapie precedenti si sono completamente risolte

11. Funzione organica adeguata confermata dai valori clinici di laboratorio, definiti come:

    1. Funzione adeguata del midollo osseo per ricevere LDC come valutato dallo sperimentatore
    2. Creatinina sierica [< 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) > 45 mL/min] (stimata mediante Cockcroft Gault o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​vedere Appendice 14.3 per il calcolo)
    3. Alanina aminotransferasi [≤ 3 x ULN e bilirubina totale < 1,5 mg/dl (o < 3,0 mg/dl] per pazienti con sindrome di Gilbert o infiltrazione leucemica del fegato)]
    4. Funzionalità polmonare adeguata, definita come [dispnea di grado 1 secondo CTCAE e saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% nell'aria ambiente e volume espiratorio forzato nel primo secondo ≥ 50%]
    5. Frazione di eiezione > 40% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) eseguita entro 1 mese prima dell'infusione di CCTx-001
12. Le donne in età fertile* (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito allo screening ed entro 7 giorni prima dell'arruolamento
13. WOCBP o uomini i cui partner sessuali sono WOCBP devono essere in grado e disposti a utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di LDC. Per la definizione e l'elenco dei metodi contraccettivi altamente efficaci.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con leucemia promielocitica acuta: t(15;17)(q22;q12); (leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico) e varianti
2. Pazienti con coinvolgimento attivo della leucemia del sistema nervoso centrale (SNC). Se il paziente ha una precedente storia di leucemia del SNC, deve avere una valutazione negativa del liquido cerebrospinale (CSF) e una risonanza magnetica (MRI) o una tomografia computerizzata (se la MRI non è fattibile) del cervello che non dimostri evidenza di malattia del SNC
3. Pazienti con leucemia mieloide acuta extramidollare isolata
4. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento mirato a IL-1RAP o una precedente terapia genica
5. Pazienti sottoposti a allo-HSCT entro 90 giorni prima della leucaferesi
6. Pazienti che hanno ricevuto infusione di linfociti del donatore entro 60 giorni prima della leucaferesi
7. Pazienti con GvHD attiva

8. Pazienti con anamnesi di un altro tumore maligno primario diverso dalla malattia in studio, a meno che il paziente non sia libero dalla malattia da ≥ 2 anni, ad eccezione dei seguenti tumori maligni non invasivi:

   1. Carcinoma basocellulare della pelle
   2. Carcinoma a cellule squamose della pelle
   3. Carcinoma in situ della cervice
   4. Carcinoma in situ della mammella
   5. Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b) o cancro alla prostata curativo
   6. Altro tumore solido di stadio 1 completamente resecato con basso rischio di recidiva
9. Presenza di infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo (inclusa la tubercolosi) che non sono controllate nonostante antibiotici o altri trattamenti appropriati
10. Anamnesi attiva o pregressa di infezione da epatite B o da epatite C
11. Storia o infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
12. Sindrome da attivazione macrofagica attiva (MAS) evidenziata da anomalie di laboratorio (ad esempio: ferritina elevata, trigliceridi elevati, emofagocitosi sul campione di midollo osseo) e/o segni clinici
13. Storia o presenza di un disturbo attivo e clinicamente rilevante del sistema nervoso centrale come epilessia, disturbo convulsivo generalizzato, paresi, afasia, ictus, edema cerebrale, grave lesione cerebrale, demenza, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o sindrome posteriore reversibile sindrome da encefalopatia o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
14. Pazienti con disturbi autoimmuni attivi o disturbi neurologici o infiammatori attivi (ad es. Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica) che richiedono terapia immunosoppressiva o terapia con corticosteroidi (definita come prednisone >20 mg/die o equivalente). Sono consentiti la terapia sostitutiva fisiologica, gli steroidi topici e quelli inalatori.

15. Utilizzo di quanto segue (vedere la Sezione 8.3 per i dettagli completi):

    1. Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 20 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi o 72 ore prima dell'infusione di CCTx-001. Sono consentiti la terapia sostitutiva fisiologica, gli steroidi topici e quelli inalatori.
    2. Terapie immunosoppressive nelle 4 settimane precedenti la firma dell'ICF (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide, anticorpi immunosoppressori come fattore di necrosi antitumorale [TNF], anti-IL-6 o anti-IL -6 [IL-6R])
    3. Agenti chemioterapici citotossici (incluso intratecale) nei 14 giorni precedenti la leucaferesi.
    4. Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi dalla leucaferesi o trattamento con fludarabina o cladribina entro 3 mesi dalla leucaferesi
    5. Agenti sperimentali entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, a meno che non sia documentata alcuna risposta o progressione della malattia (PD) sulla terapia sperimentale e siano trascorse almeno 3 emivite prima della firma dell'ICF.
    6. Anticoagulante terapeutico

16. Storia di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi prima della firma dell'ICF:

    1. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association
    2. Angioplastica cardiaca o stent
    3. Infarto miocardico
    4. Angina instabile
    5. Altre malattie cardiache clinicamente significative
17. Ipersensibilità nota al DMSO o ad altri eccipienti
18. Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che non consentono il rispetto del protocollo, a giudizio dell'investigatore; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
19. Risultati anomali e/o tossicità non ematologica di Grado ≥ 3 clinicamente significativa e qualsiasi altra condizione medica o risultato di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente.
20. Presenza di qualsiasi condizione che confonda la capacità di interpretare i dati dello studio in base al giudizio del ricercatore.
21. Qualsiasi trattamento medico/chirurgico pianificato che potrebbe interferire con la capacità di soddisfare i requisiti dello studio.
22. Donne incinte o che allattano. NOTA: le WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 48 ore dall'inizio di LDC