Un ensayo de fase 1/2 multicéntrico, abierto y adaptativo para determinar la dosis recomendada de fase 2 de CCTx-001 y evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria (RESOLVE AML001)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con LMA activa (> 5 % de blastos en la médula ósea) r/r (OMS 2022) que han agotado sus alternativas terapéuticas o tienen contraindicaciones para estas alternativas a juicio del médico tratante, definidas como:

   a. Refractario primario: i. Pacientes que fracasaron después de dos ciclos de inducción intensiva que incluyen dosis altas y/o dosis estándar de citarabina (incluida la formulación liposomal), +/- antraciclina, +/- antimetabolito, +/- terapia dirigida o ii. Pacientes de edad avanzada o pacientes no aptos para recibir cursos de inducción intensivos que fracasaron después de dos ciclos de venetoclax + azacitidina o 4 ciclos de azacitidina b. Recaída: i. Pacientes con recaída temprana después de la RC al tratamiento de primera línea (dentro de ≤ 6 meses después de la CR1) o ii. Pacientes con recaída después de líneas de tratamiento posteriores (recaída después de CR≥2) c. Pacientes que recaen después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas: i. Los pacientes deben tener al menos 3 meses de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) al momento del consentimiento, y ii. Fuera de inmunosupresión durante al menos 1 mes al momento del consentimiento, y iii. No tener enfermedad de injerto contra huésped activa (GvHD)

2. Tener un recuento de explosiones circulantes inferior a 20.000/mm3 (se permite el control con hidroxiurea)
3. Recuento absoluto de linfocitos >200/mm3
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1
5. Esperanza de vida de más de 3 meses.
6. El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento del consentimiento informado.
7. Leer, comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de cualquier procedimiento del estudio.
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
9. Elegible para leucoféresis
10. Las toxicidades relacionadas con el tratamiento de terapias anteriores se han resuelto por completo

11. Función adecuada de los órganos confirmada por valores de laboratorio clínico, definida como:

    1. Función adecuada de la médula ósea para recibir LDC según la evaluación del investigador
    2. Creatinina sérica [< 1,5 x el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 45 ml/min] (estimado por Cockcroft Gault o Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD); ​​consulte el Apéndice 14.3 para el cálculo)
    3. Alanina aminotransferasa [≤ 3 x LSN y bilirrubina total < 1,5 mg/dL (o < 3,0 mg/dL] para pacientes con síndrome de Gilbert o infiltración leucémica del hígado)]
    4. Función pulmonar adecuada, definida como [≤ disnea de grado 1 según CTCAE y saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92 % con aire ambiente y volumen espiratorio forzado en el primer segundo ≥ 50 %]
    5. Fracción de eyección > 40% evaluada mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de 1 mes antes de la infusión de CCTx-001
12. Las mujeres en edad fértil* (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada en el momento de la selección y dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
13. WOCBP o hombres cuyas parejas sexuales sean WOCBP deben poder y estar dispuestos a utilizar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 12 meses después de la última dosis de LDC. Para conocer la definición y lista de métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con leucemia promielocítica aguda: t(15;17)(q22;q12); (leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico) y variantes
2. Pacientes con afectación activa de leucemia del sistema nervioso central (SNC). Si el paciente tiene antecedentes de leucemia del SNC, debe tener una evaluación negativa del líquido cefalorraquídeo (LCR) y una resonancia magnética (MRI) o una tomografía computarizada (si la MRI no es factible) del cerebro que no demuestre evidencia de enfermedad del SNC.
3. Pacientes con enfermedad de LMA extramedular aislada
4. Pacientes que recibieron tratamiento previo dirigido a IL-1RAP o terapia génica previa
5. Pacientes que se sometieron a alo-TCMH dentro de los 90 días anteriores a la leucoféresis
6. Pacientes que recibieron infusión de linfocitos de donante dentro de los 60 días previos a la leucocitaféresis.
7. Pacientes con GvHD activa

8. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria distinta de la enfermedad en estudio, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 2 años, excepto las siguientes neoplasias malignas no invasivas:

   1. Carcinoma basocelular de la piel
   2. Carcinoma de células escamosas de la piel.
   3. Carcinoma in situ de cuello uterino
   4. Carcinoma in situ de mama
   5. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b) o cáncer de próstata que es curativo
   6. Otro tumor sólido en etapa 1 completamente resecado con bajo riesgo de recurrencia
9. Presencia de infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo (incluida la tuberculosis) que no se controla a pesar de los antibióticos u otros tratamientos adecuados.
10. Historia activa o previa de infección por hepatitis B o hepatitis C.
11. Antecedentes o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Síndrome de activación activa de macrófagos (MAS), evidenciado por anomalías de laboratorio (p. ej.: ferritina elevada, triglicéridos elevados, hemofagocitosis en la muestra de médula ósea) y/o signos clínicos
13. Historia o presencia de un trastorno del SNC activo y clínicamente relevante, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, edema cerebral, lesión cerebral grave, demencia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o posterior reversible. síndrome de encefalopatía o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC
14. Pacientes con trastornos autoinmunes activos o trastornos neurológicos o inflamatorios activos (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica) que requieran terapia inmunosupresora o terapia con corticosteroides (definida como >20 mg/día de prednisona o equivalente). Se permiten el reemplazo fisiológico y los esteroides tópicos e inhalados.

15. Uso de lo siguiente (consulte la Sección 8.3 para obtener detalles completos):

    1. Dosis terapéuticas de corticosteroides (definidos como> 20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la leucocitaféresis o 72 horas antes de la infusión de CCTx-001. Se permiten el reemplazo fisiológico y los esteroides tópicos e inhalados.
    2. Terapias inmunosupresoras dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF (p. ej., inhibidores de la calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores como el factor de necrosis antitumoral [TNF], anti-IL-6 o anti-IL). -6 receptor [IL-6R])
    3. Agentes quimioterapéuticos citotóxicos (incluidos los intratecales) dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis.
    4. Tratamiento con alemtuzumab dentro de los 6 meses posteriores a la leucoféresis, o tratamiento con fludarabina o cladribina dentro de los 3 meses posteriores a la leucoféresis
    5. Agentes experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la firma de la ICF, a menos que no se documente ninguna respuesta o enfermedad progresiva (EP) en la terapia experimental y hayan transcurrido al menos 3 vidas medias antes de firmar la ICF.
    6. Anticoagulación terapéutica

16. Historia de cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares dentro de los últimos 6 meses antes de firmar la ICF:

    1. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association
    2. Angioplastia cardíaca o colocación de stent
    3. Infarto de miocardio
    4. angina inestable
    5. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
17. Hipersensibilidad conocida al DMSO u otros excipientes.
18. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que no permitan el cumplimiento del protocolo, a juicio del Investigador; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
19. Hallazgos anormales y/o toxicidad no hematológica de Grado ≥3 clínicamente significativa y cualquier otra condición médica o hallazgos de laboratorio que, en opinión del Investigador, puedan poner en peligro la seguridad del paciente.
20. Presencia de cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar datos del estudio según el criterio del investigador.
21. Cualquier tratamiento médico/quirúrgico planificado que pueda interferir con la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio.
22. Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 48 horas posteriores al inicio de LDC