Adaptivní otevřená multicentrická studie fáze 1/2 ke stanovení doporučené dávky CCTx-001 fáze 2 a k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a klinické aktivity u pacientů s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (RESOLVE AML001)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s aktivní (> 5 % blastů v kostní dřeni) r/r AML (WHO 2022), kteří vyčerpali své terapeutické alternativy nebo mají kontraindikace k těmto alternativám podle posouzení ošetřujícího lékaře, kteří jsou definováni jako:

   A. Primární žáruvzdorný materiál: i. Pacienti, kteří selhali po dvou cyklech intenzivní indukce zahrnující vysokou dávku a/nebo standardní dávku cytarabinu (včetně lipozomální formulace), +/- antracyklin, +/- antimetabolit, +/- cílenou terapii nebo ii. Starší pacienti nebo pacienti nezpůsobilí podstoupit intenzivní indukční cykly, u kterých selhaly dva cykly venetoklax + azacitidin nebo 4 cykly azacitidinu b. Relaps: i. Pacienti s časným relapsem po CR na terapii první linie (do ≤ 6 měsíců po CR1) nebo ii. Pacienti s relapsem po pozdějších liniích terapie (relaps po CR≥2) c. Pacienti s relapsem po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk: i. Pacienti musí být alespoň 3 měsíce od transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) v době souhlasu a ii. Bez imunosuprese po dobu alespoň 1 měsíce v době souhlasu a iii. Nemají žádnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GvHD)

2. Mít počet cirkulujících výbuchů nižší než 20 000/mm3 (kontrola pomocí hydroxymočoviny je povolena)
3. Absolutní počet lymfocytů >200/mm3
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
6. V době informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let
7. Před jakýmikoli postupy studie si přečtěte, porozumějte a podepište formulář informovaného souhlasu (ICF).
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
9. Vhodné pro leukaferézu
10. Toxicita předchozích terapií související s léčbou zcela vymizela

11. Přiměřená funkce orgánů potvrzená klinickými laboratorními hodnotami, definovaná jako:

    1. Adekvátní funkce kostní dřeně pro příjem LDC podle hodnocení zkoušejícího
    2. Sérový kreatinin [< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) > 45 ml/min] (odhad podle Cockcrofta Gaulta nebo úpravy diety při onemocnění ledvin (MDRD); ​​výpočet viz Příloha 14.3)
    3. Alaninaminotransferáza [≤ 3 x ULN a celkový bilirubin < 1,5 mg/dl (nebo < 3,0 mg/dl] u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo leukemickou infiltrací jater)]
    4. Přiměřená plicní funkce, definovaná jako [≤ dušnost 1. stupně podle CTCAE a saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti a objem usilovného výdechu v první sekundě ≥ 50 %]
    5. Ejekční frakce > 40 % hodnocená echokardiogramem (ECHO) nebo multigovaným akvizičním (MUGA) skenem provedeným během 1 měsíce před infuzí CCTx-001
12. Ženy ve fertilním věku* (WOCBP) musí mít při screeningu a do 7 dnů před zařazením negativní těhotenský test v séru.
13. WOCBP nebo muži, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, musí být schopni a ochotni používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce LDC. Pro definici a výčet vysoce účinných metod antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií: t(15;17)(q22;q12); (promyelocytární leukémie/receptor alfa kyseliny retinové) a varianty
2. Pacienti s aktivní leukémií centrálního nervového systému (CNS). Pokud má pacient v anamnéze leukémii CNS, musí mít negativní vyšetření mozkomíšního moku (CSF) a vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografii (není-li MRI proveditelná) mozku, která neprokazuje žádné známky onemocnění CNS.
3. Pacienti s izolovaným extramedulárním onemocněním AML
4. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu cílenou na IL-1RAP nebo předchozí genovou terapii
5. Pacienti, kteří podstoupili allo-HSCT během 90 dnů před leukaferézou
6. Pacienti, kteří dostali infuzi dárcovských lymfocytů během 60 dnů před leukaferézou
7. Pacienti s aktivní GvHD

8. Pacienti s anamnézou jiné primární malignity jiné než studované onemocnění, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 2 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

   1. Bazaliom kůže
   2. Spinocelulární karcinom kůže
   3. Karcinom in situ děložního čípku
   4. Karcinom prsu in situ
   5. Náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b) nebo rakoviny prostaty, která je kurativní
   6. Další kompletně resekovaný solidní nádor 1. stupně s nízkým rizikem recidivy
9. Přítomnost systémové plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce (včetně tuberkulózy), která je nekontrolovaná navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě
10. Aktivní nebo předchozí infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
11. Anamnéza nebo aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
12. Syndrom aktivní aktivace makrofágů (MAS) prokázaný laboratorními abnormalitami (např.: zvýšený feritin, zvýšené triglyceridy, hemofagocytóza ve vzorku kostní dřeně) a/nebo klinické příznaky
13. Anamnéza nebo přítomnost aktivní a klinicky relevantní poruchy CNS, jako je epilepsie, generalizované záchvatové onemocnění, paréza, afázie, cévní mozková příhoda, mozkový edém, těžké poranění mozku, demence, roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, syndrom organického mozku nebo posteriorní reverzibilní syndrom encefalopatie nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS
14. Pacienti s aktivními autoimunitními poruchami nebo aktivními neurologickými nebo zánětlivými poruchami (např. Guillain-Barreův syndrom, amyotrofická laterální skleróza) vyžadující imunosupresivní léčbu nebo léčbu kortikosteroidy (definovanou jako >20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou povoleny.

15. Použití následujícího (podrobnosti viz část 8.3):

    1. Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako > 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 7 dnů před leukaferézou nebo 72 hodin před infuzí CCTx-001. Fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou povoleny.
    2. Imunosupresivní terapie během 4 týdnů před podepsáním ICF (např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutika, mykofenolát, rapamycin, thalidomid, imunosupresivní protilátky, jako je protinádorový nekrotický faktor [TNF], anti-IL-6 nebo anti-IL -6 receptor [IL-6R])
    3. Cytotoxická chemoterapeutika (včetně intratekálních) během 14 dnů před leukaferézou.
    4. Léčba alemtuzumabem do 6 měsíců po leukaferéze nebo léčba fludarabinem nebo kladribinem do 3 měsíců po leukaferéze
    5. Experimentální látky do 4 týdnů před podepsáním MKF, pokud na experimentální terapii není zdokumentována žádná odpověď nebo progresivní onemocnění (PD) a před podepsáním MKF neuplynuly alespoň 3 poločasy.
    6. Terapeutická antikoagulace

16. Anamnéza kteréhokoli z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců před podepsáním ICF:

    1. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association
    2. Srdeční angioplastika nebo stentování
    3. Infarkt myokardu
    4. Nestabilní angina pectoris
    5. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění
17. Známá přecitlivělost na DMSO nebo jiné pomocné látky
18. Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které podle posouzení Zkoušejícího neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu.
19. Abnormální nálezy a/nebo klinicky významná nehematologická toxicita stupně ≥3 a jakýkoli jiný zdravotní stav (stavy) nebo laboratorní nálezy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta.
20. Přítomnost jakéhokoli stavu, který narušuje schopnost interpretovat data ze studie na základě úsudku zkoušejícího.
21. Jakákoli plánovaná lékařská/chirurgická léčba, která by mohla narušit schopnost vyhovět požadavkům studie.
22. Těhotné nebo kojící ženy. POZNÁMKA: WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru provedený do 48 hodin od zahájení LDC