Een adaptief open-label multicenter fase 1/2-onderzoek, om de aanbevolen fase 2-dosis CCTx-001 te bepalen en om de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit te beoordelen bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (RESOLVE AML001)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met actieve (> 5% blasten in het beenmerg) r/r AML (WHO 2022) die hun therapeutische alternatieven hebben uitgeput of die contra-indicaties hebben voor deze alternatieven, zoals beoordeeld door de behandelende arts, gedefinieerd als:

   A. Primair vuurvast materiaal: i. Patiënten die faalden na twee cycli van intensieve inductie, waaronder hoge dosis en/of standaard dosis cytarabine (inclusief liposomale formulering), +/- anthracycline, +/- antimetaboliet, +/- gerichte therapie of ii. Oudere patiënten of patiënten die niet in staat zijn om intensieve inductiecursussen te krijgen en die faalden na twee cycli venetoclax + azacitidine of 4 cycli azacitidine b. Terugval: i. Patiënten met een vroege terugval na CR naar eerstelijnstherapie (binnen ≤ 6 maanden na CR1) of ii. Patiënten met een terugval na latere therapielijnen (terugval na CR≥2) c. Patiënten met een recidief na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie: i. Patiënten moeten op het moment van toestemming ten minste drie maanden verwijderd zijn van een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), en ii. Op het moment van toestemming is de immunosuppressie gedurende ten minste 1 maand uitgeschakeld, en iii. Geen actieve graft-versus-hostziekte (GvHD) hebben

2. Een circulerende straaltelling van minder dan 20.000/mm3 hebben (controle met hydroxyurea is toegestaan)
3. Absoluut lymfocytenaantal van >200/mm3
4. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Levensverwachting van meer dan 3 maanden
6. De patiënt is ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
7. Lees, begrijp en onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) voorafgaand aan eventuele onderzoeksprocedures
8. De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten
9. Komt in aanmerking voor leukaferese
10. Behandelingsgerelateerde toxiciteiten van eerdere therapieën zijn volledig verdwenen

11. Adequate orgaanfunctie zoals bevestigd door klinische laboratoriumwaarden, gedefinieerd als:

    1. Voldoende beenmergfunctie om LDC te ontvangen, zoals beoordeeld door de onderzoeker
    2. Serumcreatinine [< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) > 45 ml/min] (geschat door Cockcroft Gault of Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​zie bijlage 14.3 voor berekening)
    3. Alanine-aminotransferase [≤ 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 mg/dl (of < 3,0 mg/dl] voor patiënten met het syndroom van Gilbert of leukemische infiltratie van de lever)]
    4. Adequate longfunctie, gedefinieerd als [≤ graad 1 dyspneu volgens CTCAE en zuurstofsaturatie (SaO2) ≥ 92% op kamerlucht en geforceerd uitademingsvolume in de eerste seconde ≥ 50%]
    5. Ejectiefractie > 40% beoordeeld door een echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) scan uitgevoerd binnen 1 maand vóór CCTx-001-infusie
12. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden* (WOCBP) moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd tijdens de screening en binnen 7 dagen vóór inschrijving
13. WOCBP of mannen van wie de seksuele partners WOCBP zijn, moeten tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste dosis LDC ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode kunnen en willen gebruiken. Voor de definitie en lijst van zeer effectieve anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een acute promyelocytaire leukemie: t(15;17)(q22;q12); (promyelocytische leukemie/retinoïnezuurreceptor-alfa) en varianten
2. Patiënten met actieve betrokkenheid van leukemie op het centrale zenuwstelsel (CZS). Als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van CZS-leukemie, moet hij/zij een negatieve beoordeling van het hersenvocht (CSF) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (als MRI niet haalbaar is) van de hersenen ondergaan, waaruit geen bewijs van een ziekte van het centrale zenuwstelsel blijkt.
3. Patiënten met geïsoleerde extramedullaire AML-ziekte
4. Patiënten die eerder een behandeling hebben ondergaan gericht op IL-1RAP of eerdere gentherapie
5. Patiënten die binnen 90 dagen voorafgaand aan de leukaferese allo-HSCT hebben ondergaan
6. Patiënten die binnen 60 dagen voorafgaand aan de leukaferese een donorlymfocytinfuus hebben gekregen
7. Patiënten met actieve GvHD

8. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit anders dan de onderzochte ziekte, tenzij de patiënt ≥ 2 jaar vrij van de ziekte is, met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:

   1. Basaalcelcarcinoom van de huid
   2. Plaveiselcelcarcinoom van de huid
   3. Carcinoom in situ van de baarmoederhals
   4. Carcinoom in situ van de borst
   5. Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b) of prostaatkanker die curatief is
   6. Andere volledig weggesneden solide tumor in stadium 1 met een laag risico op herhaling
9. Aanwezigheid van systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (waaronder tuberculose) die ondanks de juiste antibiotica of andere behandelingen niet onder controle is
10. Actieve of voorgeschiedenis van hepatitis B- of hepatitis C-infectie
11. Voorgeschiedenis van of actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
12. Actief macrofaagactivatiesyndroom (MAS), zoals blijkt uit laboratoriumafwijkingen (bijv. verhoogd ferritine, verhoogde triglyceriden, hemofagocytose op het beenmergmonster) en/of klinische symptomen
13. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een actieve en klinisch relevante stoornis van het centraal zenuwstelsel, zoals epilepsie, gegeneraliseerde convulsies, parese, afasie, beroerte, hersenoedeem, ernstig hersenletsel, dementie, multiple sclerose, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of reversibel posterieur encefalopathiesyndroom, of een auto-immuunziekte waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is
14. Patiënten met actieve auto-immuunziekten of actieve neurologische of inflammatoire aandoeningen (bijv. Guillain-Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose) die immunosuppressieve therapie of corticosteroïdtherapie nodig hebben (gedefinieerd als >20 mg/dag prednison of equivalent). Fysiologische vervanging, plaatselijke en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.

15. Gebruik van het volgende (zie paragraaf 8.3 voor volledige details):

    1. Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als > 20 mg/dag prednison of equivalent) binnen 7 dagen vóór de leukaferese of 72 uur vóór de CCTx-001-infusie. Fysiologische vervanging, plaatselijke en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.
    2. Immunosuppressieve therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere chemotherapeutica, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide, immunosuppressieve antilichamen zoals antitumornecrosefactor [TNF], anti-IL-6 of anti-IL -6-receptor [IL-6R])
    3. Cytotoxische chemotherapeutische middelen (inclusief intrathecaal) binnen 14 dagen voorafgaand aan leukaferese.
    4. Behandeling met alemtuzumab binnen 6 maanden na leukaferese, of behandeling met fludarabine of cladribine binnen 3 maanden na leukaferese
    5. Experimentele middelen binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF, tenzij er geen respons of progressieve ziekte (PD) is gedocumenteerd op de experimentele therapie en er ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan ondertekening van de ICF.
    6. Therapeutische antistolling

16. Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF:

    1. Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
    2. Cardiale angioplastiek of stentplaatsing
    3. Myocardinfarct
    4. Instabiele angina
    5. Andere klinisch significante hartziekten
17. Bekende overgevoeligheid voor DMSO of andere hulpstoffen
18. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken, zoals beoordeeld door de onderzoeker; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen.
19. Abnormale bevindingen en/of klinisch significante niet-hematologische toxiciteit graad ≥3 en andere medische aandoeningen of laboratoriumbevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen.
20. Aanwezigheid van een aandoening die het vermogen belemmert om gegevens uit het onderzoek te interpreteren op basis van het oordeel van de onderzoeker.
21. Elke geplande medische/chirurgische behandeling die het vermogen om aan de onderzoeksvereisten te voldoen zou kunnen belemmeren.
22. Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: WOCBP moet binnen 48 uur na het starten van LDC een negatieve serumzwangerschapstest laten uitvoeren