Et adaptivt åbent multicenter fase 1/2-forsøg, for at bestemme den anbefalede fase 2-dosis af CCTx-001 og til at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og klinisk aktivitet hos patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (RESOLVE AML001)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med aktive (> 5 % blaster i knoglemarv) r/r AML (WHO 2022), som har udtømt deres terapeutiske alternativer eller har kontraindikationer til disse alternativer som vurderet af den behandlende læge defineret som enten:

   en. Primært ildfast: i. Patienter, der svigtede efter to cyklusser med intensiv induktion, inklusive højdosis og/eller standarddosis cytarabin (inklusive liposomal formulering), +/- antracyclin, +/- antimetabolit, +/- målrettet behandling eller ii. Ældre patienter eller patienter, der ikke er egnede til at modtage intensive induktionsforløb, som fejlede efter to cyklusser med venetoclax + azacitidin eller 4 cyklusser med azacitidin. Tilbagefaldende: i. Patienter med tidligt tilbagefald efter CR til førstelinjebehandling (inden for ≤ 6 måneder efter CR1) eller ii. Patienter med tilbagefald efter senere behandlingslinjer (tilbagefald efter CR≥2) c. Patienter, der får tilbagefald efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation: i. Patienter skal være mindst 3 måneder fra hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på tidspunktet for samtykke, og ii. Off immunosuppression i mindst 1 måned på tidspunktet for samtykke, og iii. Har ingen aktiv graft versus host sygdom (GvHD)

2. Har et cirkulerende eksplosionstal på mindre end 20.000/mm3 (kontrol med hydroxyurinstof er tilladt)
3. Absolut lymfocyttal på >200/mm3
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1
5. Forventet levetid på mere end 3 måneder
6. Patienten er ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
7. Læst, forstået og underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) forud for eventuelle undersøgelsesprocedurer
8. Patienten er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
9. Berettiget til leukaferese
10. Behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere terapier er fuldstændig forsvundet

11. Tilstrækkelig organfunktion som bekræftet af kliniske laboratorieværdier, defineret som:

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion til at modtage LDC som vurderet af investigator
    2. Serumkreatinin [< 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) > 45 mL/min] (estimeret ved Cockcroft Gault eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​se bilag 14.3 for beregning)
    3. Alaninaminotransferase [≤ 3 x ULN og total bilirubin < 1,5 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL] for patienter med Gilberts syndrom eller leukæmi-infiltration af leveren)]
    4. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som [≤ Grad 1 dyspnø ifølge CTCAE og iltmætning (SaO2) ≥ 92 % på rumluft og forceret ekspiratorisk volumen i første sekund ≥ 50 %]
    5. Ejektionsfraktion > 40 % vurderet ved et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 1 måned før CCTx-001 infusion
12. Kvinder i den fødedygtige alder* (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest udført ved screening og inden for 7 dage før tilmelding
13. WOCBP eller mænd, hvis seksuelle partnere er WOCBP, skal være i stand til og villige til at bruge mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis LDC. Til definition og liste over yderst effektive præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en akut promyelocytisk leukæmi: t(15;17)(q22;q12); (promyelocytisk leukæmi/retinsyrereceptor alfa) og varianter
2. Patienter med leukæmi involvering i aktivt centralnervesystem (CNS). Hvis patienten tidligere har haft CNS leukæmi, skal de have en negativ cerebrospinalvæske (CSF) vurdering og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (hvis MR ikke er mulig) af hjernen, der ikke viser tegn på CNS sygdom
3. Patienter med isoleret ekstramedullær AML-sygdom
4. Patienter, der har modtaget tidligere behandling rettet mod IL-1RAP eller tidligere genterapi
5. Patienter, der gennemgik allo-HSCT inden for 90 dage før leukaferese
6. Patienter, der modtog donorlymfocytinfusion inden for 60 dage før leukaferese
7. Patienter med aktiv GvHD

8. Patienter med en anden primær malignitet i anamnesen end den undersøgte sygdom, medmindre patienten har været fri for sygdommen i ≥ 2 år, bortset fra følgende ikke-invasive maligniteter:

   1. Basalcellekarcinom i huden
   2. Planocellulært karcinom i huden
   3. Carcinom in situ af livmoderhalsen
   4. Carcinom in situ af brystet
   5. Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b) eller prostatacancer, der er helbredende
   6. Anden fuldstændig resekeret fase 1 solid tumor med lav risiko for recidiv
9. Tilstedeværelse af systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion (herunder tuberkulose), som er ukontrolleret på trods af passende antibiotika eller andre behandlinger
10. Aktiv eller tidligere infektion med hepatitis B eller hepatitis C
11. Anamnese med eller aktiv infektion med human immundefektvirus (HIV).
12. Aktiv makrofagaktiveringssyndrom (MAS) som påvist af laboratorieabnormiteter (f.eks.: forhøjet ferritin, forhøjede triglycerider, hæmofagocytose på knoglemarvsprøven) og/eller kliniske tegn
13. Anamnese eller tilstedeværelse af en aktiv og klinisk relevant CNS-lidelse såsom epilepsi, generaliseret anfaldslidelse, parese, afasi, slagtilfælde, cerebralt ødem, alvorlig hjerneskade, demens, multipel sklerose, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller posterior reversibel encefalopatisyndrom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering
14. Patienter med aktive autoimmune lidelser eller aktive neurologiske eller inflammatoriske lidelser (f.eks. Guillain-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose), der kræver immunsuppressiv terapi eller kortikosteroidbehandling (defineret som >20 mg/dag prednison eller tilsvarende). Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt.

15. Brug af følgende (se afsnit 8.3 for alle detaljer):

    1. Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage før leukaferese eller 72 timer før CCTx-001-infusion. Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt.
    2. Immunsuppressive terapier inden for 4 uger før underskrivelse af ICF (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutika, mycophenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer såsom anti-tumornekrosefaktor [TNF], anti-IL-6 eller anti-IL-6 -6-receptor [IL-6R])
    3. Cytotoksiske kemoterapeutiske midler (inklusive intrathecal) inden for 14 dage før leukaferese.
    4. Behandling med alemtuzumab inden for 6 måneder efter leukaferese eller behandling med fludarabin eller cladribin inden for 3 måneder efter leukaferese
    5. Eksperimentelle midler inden for 4 uger før signering af ICF, medmindre der ikke er dokumenteret respons eller progressiv sygdom (PD) på den eksperimentelle terapi, og der er gået mindst 3 halveringstider før signering af ICF.
    6. Terapeutisk antikoagulering

16. Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder forud for underskrivelsen af ​​ICF:

    1. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association
    2. Hjerteangioplastik eller stenting
    3. Myokardieinfarkt
    4. Ustabil angina
    5. Anden klinisk signifikant hjertesygdom
17. Kendt overfølsomhed over for DMSO eller andre hjælpestoffer
18. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen, som vurderet af efterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.
19. Unormale fund og/eller klinisk signifikant grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet og enhver anden medicinsk tilstand eller laboratoriefund, der efter investigatorens mening kan bringe patientens sikkerhed i fare.
20. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen baseret på efterforskerens vurdering.
21. Enhver planlagt medicinsk/kirurgisk behandling, der kan forstyrre evnen til at overholde undersøgelseskravene.
22. Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 48 timer efter start af LDC