En adaptiv åpen multisenter fase 1/2-studie for å bestemme den anbefalte fase 2-dosen av CCTx-001, og for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og klinisk aktivitet hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi (RESOLVE AML001)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med aktive (> 5 % blaster i benmarg) r/r AML (WHO 2022) som har brukt opp sine terapeutiske alternativer eller som har kontraindikasjoner mot disse alternativene som vurderes av behandlende lege definert som enten:

   en. Primært ildfast: i. Pasienter som mislyktes etter to sykluser med intensiv induksjon inkludert høydose og/eller standarddose cytarabin (inkludert liposomal formulering), +/- antracyklin, +/- antimetabolitt, +/- målrettet behandling eller ii. Eldre pasienter eller pasienter som ikke er skikket til å motta intensive induksjonskurer som mislyktes etter to sykluser med venetoklaks + azacitidin eller 4 sykluser med azacitidin. Tilbakefallende: i. Pasienter med tidlig tilbakefall etter CR til førstelinjebehandling (innen ≤ 6 måneder etter CR1) eller ii. Pasienter med tilbakefall etter senere behandlingslinjer (tilbakefall etter CR≥2) c. Pasienter som får tilbakefall etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon: i. Pasienter må være minst 3 måneder fra hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på tidspunktet for samtykke, og ii. Av immunsuppresjon i minst 1 måned på tidspunktet for samtykke, og iii. Har ingen aktiv graft versus host sykdom (GvHD)

2. Ha et sirkulerende eksplosjonstall på mindre enn 20 000/mm3 (kontroll med hydroksyurea er tillatt)
3. Absolutt antall lymfocytter >200/mm3
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1
5. Forventet levealder på mer enn 3 måneder
6. Pasienten er ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
7. Les, forstått og signerte skjemaet for informert samtykke (ICF) før eventuelle studieprosedyrer
8. Pasienten er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
9. Kvalifisert for leukaferese
10. Behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere terapier er fullstendig løst

11. Tilstrekkelig organfunksjon som bekreftet av kliniske laboratorieverdier, definert som:

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon for å motta LDC som vurdert av etterforskeren
    2. Serumkreatinin [< 1,5 x øvre grense for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) > 45 mL/min] (estimert av Cockcroft Gault eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​se vedlegg 14.3 for beregning)
    3. Alaninaminotransferase [≤ 3 x ULN og total bilirubin < 1,5 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL] for pasienter med Gilberts syndrom eller leukemisk infiltrasjon av leveren)]
    4. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som [≤ Grad 1 dyspné i henhold til CTCAE og oksygenmetning (SaO2) ≥ 92 % på romluft og forsert ekspirasjonsvolum i første sekund ≥ 50 %]
    5. Ejeksjonsfraksjon > 40 % vurdert ved et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning utført innen 1 måned før CCTx-001 infusjon
12. Kvinner i fertil alder* (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest utført ved screening og innen 7 dager før påmelding
13. WOCBP eller menn hvis seksuelle partnere er WOCBP må være i stand til og villige til å bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i 12 måneder etter siste dose av LDC. For definisjon og liste over svært effektive prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi: t(15;17)(q22;q12); (promyelocytisk leukemi/retinsyrereseptor alfa) og varianter
2. Pasienter med aktive sentralnervesystem (CNS) leukemi involvering. Hvis pasienten tidligere har hatt CNS leukemi, må de ha en negativ vurdering av cerebrospinalvæske (CSF) og magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (hvis MR ikke er mulig) av hjernen som ikke viser tegn på CNS-sykdom
3. Pasienter med isolert ekstramedullær AML-sykdom
4. Pasienter som har mottatt tidligere behandling rettet mot IL-1RAP eller tidligere genterapi
5. Pasienter som gjennomgikk allo-HSCT innen 90 dager før leukaferese
6. Pasienter som mottok donorlymfocyttinfusjon innen 60 dager før leukaferese
7. Pasienter med aktiv GvHD

8. Pasienter med en annen primær malignitet i anamnesen enn sykdom som studeres med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i ≥ 2 år, bortsett fra følgende ikke-invasive maligniteter:

   1. Basalcellekarsinom i huden
   2. Plateepitelkarsinom i huden
   3. Karsinom in situ av livmorhalsen
   4. Karsinom in situ i brystet
   5. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b) eller prostatakreft som er helbredende
   6. Annen fullstendig resekert fase 1 solid svulst med lav risiko for residiv
9. Tilstedeværelse av systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon (inkludert tuberkulose) som er ukontrollert til tross for passende antibiotika eller annen behandling
10. Aktiv eller tidligere historie med hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon
11. Anamnese med eller aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
12. Aktivt makrofagaktiveringssyndrom (MAS) som påvist av laboratorieavvik (f.eks.: forhøyet ferritin, forhøyede triglyserider, hemofagocytose på benmargsprøven) og/eller kliniske tegn
13. Anamnese eller tilstedeværelse av en aktiv og klinisk relevant CNS-lidelse som epilepsi, generalisert anfallsforstyrrelse, parese, afasi, hjerneslag, hjerneødem, alvorlig hjerneskade, demens, multippel sklerose, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller posterior reversibel encefalopatisyndrom, eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering
14. Pasienter med aktive autoimmune lidelser eller aktive nevrologiske eller inflammatoriske lidelser (f.eks. Guillain-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose) som trenger immunsuppressiv terapi eller kortikosteroidbehandling (definert som >20 mg/dag prednison eller tilsvarende). Fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt.

15. Bruk av følgende (se avsnitt 8.3 for fullstendige detaljer):

    1. Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 7 dager før leukaferese eller 72 timer før CCTx-001 infusjon. Fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt.
    2. Immunsuppressive terapier innen 4 uker før signering av ICF (f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer som antitumornekrosefaktor [TNF], anti-IL-6, eller anti-IL-6, eller -6-reseptor [IL-6R])
    3. Cytotoksiske kjemoterapeutiske midler (inkludert intratekale) innen 14 dager før leukaferese.
    4. Behandling med alemtuzumab innen 6 måneder etter leukaferese, eller behandling med fludarabin eller kladribin innen 3 måneder etter leukaferese
    5. Eksperimentelle midler innen 4 uker før signering av ICF med mindre ingen respons eller progressiv sykdom (PD) er dokumentert på den eksperimentelle terapien og minst 3 halveringstider har gått før signering av ICF.
    6. Terapeutisk antikoagulasjon

16. Historie om en av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene før signering av ICF:

    1. Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association
    2. Kardial angioplastikk eller stenting
    3. Hjerteinfarkt
    4. Ustabil angina
    5. Annen klinisk signifikant hjertesykdom
17. Kjent overfølsomhet overfor DMSO eller andre hjelpestoffer
18. Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen, som bedømt av etterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen.
19. Unormale funn og/eller klinisk signifikant grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet og enhver annen(e) medisinsk(e) tilstand(er) eller laboratoriefunn som, etter etterforskerens oppfatning, kan sette pasientens sikkerhet i fare.
20. Tilstedeværelse av enhver tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien basert på etterforskerens vurdering.
21. Eventuell planlagt medisinsk/kirurgisk behandling som kan forstyrre evnen til å overholde studiekravene.
22. Gravide eller ammende kvinner. MERK: WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 48 timer etter oppstart av LDC