Eine adaptive offene multizentrische Phase-1/2-Studie zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis von CCTx-001 und zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und klinischen Aktivität bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (RESOLVE AML001)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit aktiver (> 5 % Blasten im Knochenmark) r/r AML (WHO 2022), die ihre therapeutischen Alternativen ausgeschöpft haben oder nach Einschätzung des behandelnden Arztes Kontraindikationen für diese Alternativen haben, definiert als:

   A. Primäres feuerfestes Material: i. Patienten, bei denen nach zwei Zyklen intensiver Induktion, einschließlich hochdosiertem und/oder Standarddosis Cytarabin (einschließlich liposomaler Formulierung), +/- Anthracyclin, +/- Antimetabolit, +/- gezielter Therapie, kein Erfolg erzielt wurde oder ii. Ältere Patienten oder Patienten, die nicht für intensive Einleitungskurse geeignet sind und bei denen nach zwei Zyklen Venetoclax + Azacitidin oder 4 Zyklen Azacitidin ein Versagen eintritt. b. Rückfall: i. Patienten mit frühem Rückfall nach CR zur Erstlinientherapie (innerhalb von ≤ 6 Monaten nach CR1) oder ii. Patienten mit Rückfall nach späteren Therapielinien (Rückfall nach CR≥2) c. Patienten, die nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation einen Rückfall erleiden: i. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 3 Monate von der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) entfernt sein und ii. zum Zeitpunkt der Einwilligung für mindestens 1 Monat ohne Immunsuppression und iii. Keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) haben

2. Eine zirkulierende Explosionszahl von weniger als 20.000/mm3 aufweisen (Bekämpfung mit Hydroxyharnstoff ist zulässig)
3. Absolute Lymphozytenzahl von >200/mm3
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
6. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung ≥ 18 Jahre alt
7. Lesen, verstehen und unterschreiben Sie die Einverständniserklärung (ICF) vor allen Studienverfahren
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten
9. Geeignet für Leukapherese
10. Behandlungsbedingte Toxizitäten früherer Therapien sind vollständig verschwunden

11. Angemessene Organfunktion, bestätigt durch klinische Laborwerte, definiert als:

    1. Ausreichende Knochenmarksfunktion, um LDC zu erhalten, wie vom Prüfarzt beurteilt
    2. Serumkreatinin [< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 45 ml/min] (geschätzt nach Cockcroft Gault oder Modification of Diet in Renal Disease (MDRD); ​​Berechnung siehe Anhang 14.3)
    3. Alaninaminotransferase [≤ 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl (oder < 3,0 mg/dl] für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder leukämischer Infiltration der Leber)]
    4. Angemessene Lungenfunktion, definiert als [≤ Grad 1 Dyspnoe gemäß CTCAE und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % der Raumluft und forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde ≥ 50 %]
    5. Ejektionsfraktion > 40 %, ermittelt durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb eines Monats vor der CCTx-001-Infusion durchgeführt wurde
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter* (WOCBP) muss beim Screening und innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden
13. WOCBP oder Männer, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen in der Lage und willens sein, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten LDC-Dosis mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Zur Definition und Auflistung hochwirksamer Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer akuten Promyelozytären Leukämie: t(15;17)(q22;q12); (Promyelozytäre Leukämie/Retinsäurerezeptor Alpha) und Varianten
2. Patienten mit aktiver Leukämiebeteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS). Wenn bei dem Patienten in der Vorgeschichte eine ZNS-Leukämie aufgetreten ist, müssen eine negative Beurteilung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und eine Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (falls eine MRT nicht möglich ist) des Gehirns vorliegen, die keine Hinweise auf eine ZNS-Erkrankung zeigt
3. Patienten mit isolierter extramedullärer AML-Erkrankung
4. Patienten, die zuvor eine Behandlung gegen IL-1RAP oder eine vorherige Gentherapie erhalten haben
5. Patienten, die sich innerhalb von 90 Tagen vor der Leukapherese einer allo-HSCT unterzogen haben
6. Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor der Leukapherese eine Spenderlymphozyteninfusion erhalten haben
7. Patienten mit aktiver GvHD

8. Patienten mit einer anderen primären bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte als der untersuchten Erkrankung, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei, mit Ausnahme der folgenden nicht-invasiven bösartigen Erkrankungen:

   1. Basalzellkarzinom der Haut
   2. Plattenepithelkarzinom der Haut
   3. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
   4. Carcinoma in situ der Brust
   5. Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b) oder heilbarem Prostatakrebs
   6. Anderer vollständig resezierter solider Tumor im Stadium 1 mit geringem Rezidivrisiko
9. Vorliegen einer systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion (einschließlich Tuberkulose), die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlungen nicht kontrolliert werden kann
10. Aktive oder frühere Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
11. Vorgeschichte oder aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
12. Aktives Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), nachgewiesen durch Laboranomalien (z. B. erhöhtes Ferritin, erhöhte Triglyceride, Hämophagozytose in der Knochenmarksprobe) und/oder klinische Anzeichen
13. Anamnese oder Vorhandensein einer aktiven und klinisch relevanten ZNS-Erkrankung wie Epilepsie, generalisierte Anfallsleiden, Parese, Aphasie, Schlaganfall, Hirnödem, schwere Hirnverletzung, Demenz, Multiple Sklerose, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom oder eine Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
14. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder aktiven neurologischen oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. Guillain-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose), die eine immunsuppressive Therapie oder Kortikosteroidtherapie (definiert als >20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) benötigen. Physiologischer Ersatz sowie topische und inhalative Steroide sind zulässig.

15. Verwendung von Folgendem (ausführliche Informationen finden Sie in Abschnitt 8.3):

    1. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der CCTx-001-Infusion. Physiologischer Ersatz sowie topische und inhalative Steroide sind zulässig.
    2. Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF (z. B. Calcineurininhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF], Anti-IL-6 oder Anti-IL -6-Rezeptor [IL-6R])
    3. Zytotoxische Chemotherapeutika (einschließlich intrathekal) innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese.
    4. Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten nach der Leukapherese oder Behandlung mit Fludarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten nach der Leukapherese
    5. Experimentelle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF, es sei denn, auf die experimentelle Therapie ist kein Ansprechen oder eine fortschreitende Erkrankung (PD) dokumentiert und vor Unterzeichnung des ICF sind mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen.
    6. Therapeutische Antikoagulation

16. Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Unterzeichnung der ICF:

    1. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association
    2. Kardiale Angioplastie oder Stenting
    3. Herzinfarkt
    4. Instabile Angina pectoris
    5. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen DMSO oder andere Hilfsstoffe
18. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
19. Abnormale Befunde und/oder klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität ≥3. Grades sowie alle anderen Erkrankungen oder Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnten.
20. Vorliegen einer Bedingung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie auf der Grundlage des Urteils des Prüfarztes zu interpretieren.
21. Jede geplante medizinische/chirurgische Behandlung, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen könnte.
22. Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Bei WOCBP muss innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der LDC ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden