Fas I-studie för patienter med avancerade hematologiska maligniteter som genomgår allogen HCT

Inklusionskriterier:

1. Kvalificerade sjukdomar:

   • Akut myeloid, lymfoid eller blandad fenotyp leukemi i fullständig remission (CR) eller CR med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) enligt definitionen i avsnitt 6.1.3; med eller utan närvaro av känd minimal kvarvarande sjukdom, eller
   • Myelodysplasiskt syndrom (MDS) myelodysplastiska syndrom kvalificerade för alloHSCT och/eller behandlingsrelaterad MDS <10 % blaster
2. Ålder ≥ 18 och ≤ 70 år vid tidpunkten för inskrivningen.
3. Kvalificerad för myeloablativ alloHCT inklusive en av två myeloablativa konditioneringsregimer (fraktionerad strålning av hela kroppen plus cyklofosfamid eller busulfan, fludarabin och tiotepa)
4. Har en besläktad eller obesläktad donator tillgänglig som är 7/8-matchad (enkel allel felmatchad) vid HLA-A, -B, -C och -DRB1, alla typade med DNA-baserade högupplösta metoder.
5. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 50 mL/minut eller kreatinin < 2 mg/dL.
6. Hjärtutdrivningsfraktion i vila ≥ 45 % eller förkortningsfraktion på ≥ 27 % genom ekokardiogram eller radionuklidskanning (MUGA).
7. Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (justerat för hemoglobin) ≥ 50 %.
8. Totalt bilirubin < 2 gånger övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas när hemolys har uteslutits).
9. Förmåga att förstå och vilja att ge skriftligt informerat samtycke.

10. Negativt beta-HCG-test i serum eller urin hos kvinnor i fertil ålder (FCBP) inom 3 veckor efter inskrivningen.

    En kvinna i fertil ålder (FCBP) är en kvinna som: 1) har uppnått menarche vid någon tidpunkt, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte barnafödande potential) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd).

11. Kan ge informerat samtycke. Juridiskt auktoriserat ombud (LAR) är tillåtet om försökspersonen kognitivt kan ge muntligt samtycke.
12. Karnofsky Performance Score ≥70 %

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare allogen HCT.
2. Får för närvarande kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Topikala kortikosteroider eller orala systemiska kortikosteroiddoser mindre än eller lika med 10 mg/dag är tillåtna.
3. Planerad donatorlymfocytinfusion (DLI).
4. Planerad läkemedelsutarmning av T-celler in vivo eller ex vivo, t.ex. cyklofosfamid efter transplantation (Cy), peritransplantat anti-tymocytglobulin (ATG) eller alemtuzumab. För patienter som tidigare har exponerats för ett medel som utarmar T-celler, måste en utspolning av medlet med 5 halveringstider ske före planerad dag 0 (infusionsdagen av Orca-T HSPC och Tregs).

5. Mottagarens positiva antidonator-HLA-antikroppar mot en felmatchad allel i den valda donatorn bestäms av antingen:

   1. Positivt korsmatchningstest av valfri titer (genom komplementberoende cytotoxicitet eller flödescytometrisk testning), eller
   2. Närvaro av antidonator-HLA-antikroppar mot någon av följande HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med medelfluorescensintensitet (MFI) >1000 genom fastfasimmunanalys.
6. Okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (som för närvarande tar antimikrobiell behandling och med progression eller ingen klinisk förbättring) vid tidpunkten för inskrivningen inklusive känd, aktiv tuberkulosinfektion.

7. Seropositiv för HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2, Hepatit B sAg och/eller Hepatit C antikropp.

   *Historik för hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller NAT. I detta fall rekommenderas övervakning av hepatit B eller hepatit C med PCR vid 3, 6 och 12 månader.

8. Känd allergi eller överkänslighet mot, eller intolerans mot, något undersökningsmedel eller ingrediens däri, eller planerade GVHD-profylaktiska läkemedel.
9. Dokumenterad allergi eller överkänslighet mot järndextran eller nötkreaturs-, murina-, alg- eller Streptomyces avidinii-proteiner.
10. Alla okontrollerade autoimmuna sjukdomar som kräver aktiv immunsuppressiv behandling.
11. Samtidig malignitet diagnostiserats inom 12 månader efter inskrivningen, förutom icke-melanom hudcancer som har resekerats botande.

12. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) eller män som har sexuell kontakt med FCBP som är ovilliga att använda effektiva former av preventivmedel eller abstinens i ett år efter transplantationen.

    (FCBP definition: En kvinna i fertil ålder (FCBP) är en kvinna som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling gör inte utesluta fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd).

13. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen. Historik av stroke eller lungemboli inom 6 månader efter inskrivningen.
14. Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter mottagarens säkra deltagande i och slutförande av studien, eller som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultaten.