Studie fáze I pro pacienty s pokročilými hematologickými malignitami podstupujícími alogenní HCT

Kritéria zahrnutí:

1. Způsobilá onemocnění:

   • Akutní myeloidní, lymfoidní nebo smíšená fenotypová leukémie v kompletní remisi (CR) nebo CR s neúplným hematologickým zotavením (CRi), jak je definováno v části 6.1.3; s přítomností nebo bez přítomnosti známé minimální reziduální choroby, popř
   • Myelodysplastický syndrom (MDS) myelodysplastické syndromy vhodné pro alloHSCT a/nebo MDS související s léčbou <10 % blastů
2. Věk ≥ 18 a ≤ 70 let v době zápisu.
3. Vhodné pro myeloablativní alloHCT včetně jednoho ze dvou myeloablativních režimů kondicionování (frakcionované celkové ozáření těla plus cyklofosfamid nebo busulfan, fludarabin a thiotepa)
4. Má k dispozici příbuzného nebo nepříbuzného dárce, který se 7/8 shoduje (neshoda jedné alely) na HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA.
5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 50 ml/min nebo kreatinin < 2 mg/dl.
6. Srdeční ejekční frakce v klidu ≥ 45 % nebo zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového skenu (MUGA).
7. Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upraveno pro hemoglobin) ≥ 50 %.
8. Celkový bilirubin < 2násobek horní hranice normy (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, jakmile byla vyloučena hemolýza).
9. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas.

10. Negativní test beta-HCG v séru nebo moči u žen ve fertilním věku (FCBP) do 3 týdnů od zařazení.

    Žena ve fertilním věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

11. Umět dát informovaný souhlas. Zákonný oprávněný zástupce (LAR) je povolen, pokud je subjekt kognitivně schopen poskytnout verbální souhlas.
12. Karnofsky výkonnostní skóre ≥70 %

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí alogenní HCT.
2. V současné době užíváte kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. Jsou povoleny topické kortikosteroidy nebo perorální systémové kortikosteroidy v dávkách nižších nebo rovných 10 mg/den.
3. Plánovaná infuze dárcovských lymfocytů (DLI).
4. Plánovaná farmaceutická in vivo nebo ex vivo deplece T buněk, např. potransplantační cyklofosfamid (Cy), peritransplantační anti-thymocytární globulin (ATG) nebo alemtuzumab. U pacientů, kteří byli dříve vystaveni činidlu poškozujícímu T buňky, musí před plánovaným dnem 0 (den infuze Orca-T HSPC a Tregs) dojít k vymytí činidla s 5 poločasem rozpadu.

5. Příjemce pozitivní anti-dárcovské HLA protilátky proti neshodné alele u vybraného dárce určené buď:

   1. Pozitivní křížový test libovolného titru (testováním cytotoxicity závislé na komplementu nebo průtokovou cytometrií), popř
   2. Přítomnost anti-dárcovské HLA protilátky na kterýkoli z následujících HLA lokusů: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 nebo -DPA1, se střední intenzitou fluorescence (MFI) >1000 imunotestem na pevné fázi.
6. Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současnosti užívající antimikrobiální léčbu as progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení, včetně známé aktivní tuberkulózní infekce.

7. Séropozitivní na HIV-1 nebo -2, HTLV-1 nebo -2, hepatitidu B sAg a/nebo protilátky proti hepatitidě C.

   *Histitida B nebo hepatitida C v anamnéze je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná pomocí kvantitativní PCR a/nebo NAT. V tomto případě se doporučuje monitorování hepatitidy B nebo hepatitidy C pomocí PCR ve 3., 6. a 12. měsíci.

8. Známá alergie nebo přecitlivělost nebo nesnášenlivost jakékoli zkoumané látky nebo složky v nich obsažené nebo plánované profylaktické léky proti GVHD.
9. Dokumentovaná alergie nebo přecitlivělost na železo dextran nebo hovězí, myší, řasové nebo Streptomyces avidinii proteiny.
10. Jakékoli nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu.
11. Souběžná malignita diagnostikovaná do 12 měsíců od zařazení, s výjimkou nemelanomových kožních karcinomů, které byly kurativním způsobem resekovány.

12. Ženy ve fertilním věku (FCBP) nebo muži, kteří mají sexuální kontakt s FCBP, kteří nejsou ochotni používat účinné formy antikoncepce nebo abstinovat po dobu jednoho roku po transplantaci.

    (Definice FCBP: Žena v plodném věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny ano nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

13. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo plicní embolie do 6 měsíců od zařazení.
14. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují bezpečnou účast příjemce ve studii a její dokončení, nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.