Fase I-onderzoek voor patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten die allogene HCT ondergaan

Inclusiecriteria:

1. In aanmerking komende ziekten:

   • Acute myeloïde, lymfoïde of gemengde fenotype leukemie in volledige remissie (CR) of CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi) zoals gedefinieerd in paragraaf 6.1.3; met of zonder de aanwezigheid van een bekende minimale restziekte, of
   • Myelodysplasisch syndroom (MDS) myelodysplastische syndromen die in aanmerking komen voor alloHSCT en/of behandelingsgerelateerde MDS <10% blasten
2. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 70 jaar op het moment van inschrijving.
3. Komt in aanmerking voor myeloablatieve alloHCT, waaronder een van de twee myeloablatieve conditioneringsregimes (gefractioneerde totale lichaamsbestraling plus cyclofosfamide of busulfan, fludarabine en thiotepa)
4. Heeft een verwante of niet-verwante donor beschikbaar die 7/8 match is (slechts één allel komt niet overeen) op HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie.
5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 50 ml/minuut of creatinine < 2 mg/dl.
6. Cardiale ejectiefractie in rust ≥ 45% of verkortingsfractie van ≥ 27% volgens echocardiogram of radionuclidenscan (MUGA).
7. Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≥ 50%.
8. Totaal bilirubine < 2 maal de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen zodra hemolyse is uitgesloten).
9. Begrijpelijkheid en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

10. Negatieve serum- of urine-bèta-HCG-test bij vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) binnen 3 weken na inschrijving.

    Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) is een vrouw die: 1) ooit de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit het krijgen van kinderen niet uit). potentieel) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad).

11. In staat om geïnformeerde toestemming te geven. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) is toegestaan ​​als de proefpersoon cognitief in staat is mondelinge toestemming te geven.
12. Karnofsky-prestatiescore ≥70%

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere allogene HCT.
2. Krijgt momenteel corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie. Topische corticosteroïden of orale systemische corticosteroïdedoses van minder dan of gelijk aan 10 mg/dag zijn toegestaan.
3. Geplande donorlymfocyteninfusie (DLI).
4. Geplande farmaceutische in vivo of ex vivo T-celuitputting, bijvoorbeeld post-transplantatie cyclofosfamide (Cy), peri-transplantatie anti-thymocytglobuline (ATG) of alemtuzumab. Voor patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een T-celafbrekend middel, moet een uitspoeling van het middel met een halfwaardetijd plaatsvinden vóór de geplande dag 0 (dag van infusie van Orca-T HSPC en Tregs).

5. Ontvanger positieve anti-donor HLA-antilichamen tegen een niet-overeenkomend allel in de geselecteerde donor, bepaald door:

   1. Positieve kruisproef van welke titer dan ook (door middel van complementafhankelijke cytotoxiciteit of flowcytometrische testen), of
   2. Aanwezigheid van anti-donor-HLA-antilichaam tegen een van de volgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 of -DPA1, met gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) >1000 door vaste-fase-immunoassay.
6. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (die momenteel antimicrobiële therapie ondergaan en met progressie of geen klinische verbetering) op het moment van deelname, inclusief bekende, actieve tuberculose-infectie.

7. Seropositief voor HIV-1 of -2, HTLV-1 of -2, Hepatitis B sAg en/of Hepatitis C-antilichaam.

   *Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is via kwantitatieve PCR en/of NAT. In dit geval wordt controle op hepatitis B of hepatitis C door middel van PCR na 3, 6 en 12 maanden aanbevolen.

8. Bekende allergie of overgevoeligheid voor, of intolerantie voor, enig onderzoeksmiddel of ingrediënt daarin, of geplande GVHD-profylactische medicatie.
9. Gedocumenteerde allergie of overgevoeligheid voor ijzerdextraan of runder-, muizen-, algen- of Streptomyces avidinii-eiwitten.
10. Elke ongecontroleerde auto-immuunziekte die een actieve immunosuppressieve behandeling vereist.
11. Gelijktijdige maligniteit gediagnosticeerd binnen 12 maanden na inschrijving, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker die curatief is verwijderd.

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) of mannen die seksueel contact hebben met FCBP en die gedurende één jaar na de transplantatie geen effectieve vormen van anticonceptie of onthouding willen gebruiken.

    (FCBP-definitie: Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) is een vrouw die: 1) ooit de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie doet dit niet). mogelijkheid om zwanger te worden niet uit te sluiten) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. op enig moment menstruatie heeft gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

13. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving. Voorgeschiedenis van een beroerte of longembolie binnen 6 maanden na inschrijving.
14. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname en voltooiing van het onderzoek door de ontvanger in de weg staat, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden.