Phase-I-Studie für Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen, die sich einer allogenen HCT unterziehen

Einschlusskriterien:

1. Zugelassene Krankheiten:

   • Akute myeloische, lymphoide oder gemischte Phänotyp-Leukämie in vollständiger Remission (CR) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi), wie in Abschnitt 6.1.3 definiert; mit oder ohne Vorliegen einer bekannten minimalen Resterkrankung, oder
   • Myelodysplasisches Syndrom (MDS): Myelodysplastische Syndrome, die für eine alloHSCT und/oder behandlungsbedingte MDS <10 % Blasten geeignet sind
2. Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
3. Anspruch auf myeloablative alloHCT, einschließlich eines von zwei myeloablativen Konditionierungsschemata (fraktionierte Ganzkörperbestrahlung plus Cyclophosphamid oder Busulfan, Fludarabin und Thiotepa)
4. Verfügt über einen verwandten oder nicht verwandten Spender, der bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 zu 7/8 übereinstimmt (einzelnes Allel stimmt nicht überein), alle typisiert mit DNA-basierten hochauflösenden Methoden.
5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/Minute oder Kreatinin < 2 mg/dl.
6. Herzauswurffraktion in Ruhe ≥ 45 % oder Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % gemäß Echokardiogramm oder Radionuklidscan (MUGA).
7. Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (bereinigt um Hämoglobin) ≥ 50 %.
8. Gesamtbilirubin < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, sobald eine Hämolyse ausgeschlossen wurde).
9. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

10. Negativer Serum- oder Urin-Beta-HCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) innerhalb von 3 Wochen nach der Einschreibung.

    Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt eine Geburt nicht aus). potenziell) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

11. Kann eine Einverständniserklärung abgeben. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (Legal Authorised Representative, LAR) ist zulässig, wenn die betroffene Person kognitiv in der Lage ist, eine mündliche Zustimmung zu erteilen.
12. Karnofsky-Leistungsbewertung ≥70 %

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige allogene HCT.
2. Sie erhalten derzeit Kortikosteroide oder eine andere immunsuppressive Therapie. Topische Kortikosteroide oder orale systemische Kortikosteroiddosen von höchstens 10 mg/Tag sind zulässig.
3. Geplante Spenderlymphozyteninfusion (DLI).
4. Geplante pharmazeutische In-vivo- oder Ex-vivo-T-Zell-Depletion, z. B. Post-Transplantations-Cyclophosphamid (Cy), Peri-Transplantations-Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) oder Alemtuzumab. Bei Patienten, die zuvor einem T-Zell-depletierenden Wirkstoff ausgesetzt waren, muss vor dem geplanten Tag 0 (Tag der Infusion von Orca-T HSPC und Tregs) eine Auswaschung des Wirkstoffs nach 5 Halbwertszeiten erfolgen.

5. Empfängerpositive Anti-Spender-HLA-Antikörper gegen ein nicht übereinstimmendes Allel im ausgewählten Spender, bestimmt durch:

   1. Positiver Crossmatch-Test eines beliebigen Titers (durch komplementabhängige Zytotoxizität oder durchflusszytometrischer Test) oder
   2. Vorhandensein eines Anti-Spender-HLA-Antikörpers gegen einen der folgenden HLA-Loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 oder -DPA1, mit mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) >1000 durch Festphasenimmunoassay.
6. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (derzeit unter antimikrobieller Therapie und mit Progression oder keiner klinischen Besserung) zum Zeitpunkt der Einschreibung, einschließlich bekannter, aktiver Tuberkuloseinfektion.

7. Seropositiv für HIV-1 oder -2, HTLV-1 oder -2, Hepatitis B sAg und/oder Hepatitis C-Antikörper.

   *Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast mittels quantitativer PCR und/oder NAT nicht nachweisbar ist. In diesem Fall wird eine Überwachung auf Hepatitis B oder Hepatitis C mittels PCR nach 3, 6 und 12 Monaten empfohlen.

8. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen oder Unverträglichkeit gegenüber einem Prüfpräparat oder einem darin enthaltenen Inhaltsstoff oder geplanten prophylaktischen GVHD-Medikamenten.
9. Dokumentierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Eisendextran oder Rinder-, Maus-, Algen- oder Streptomyces avidinii-Proteine.
10. Jede unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Behandlung erfordert.
11. Gleichzeitige bösartige Erkrankung, die innerhalb von 12 Monaten nach der Aufnahme diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, der kurativ reseziert wurde.

12. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) oder Männer, die sexuellen Kontakt mit FCBP haben und nicht bereit sind, ein Jahr nach der Transplantation wirksame Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden.

    (FCBP-Definition: Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie ist dies der Fall). (nicht ausschließen, dass ein Kind gebärfähig ist) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten (d. h. es hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

13. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
14. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Empfänger ausschließt oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.