Studio di fase I per pazienti con neoplasie ematologiche avanzate sottoposti a HCT allogenico

Criteri di inclusione:

1. Malattie ammissibili:

   • Leucemia acuta mieloide, linfoide o a fenotipo misto in remissione completa (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (CRi) come definito nella Sezione 6.1.3; con o senza la presenza di una malattia residua minima nota, o
   • Sindrome mielodisplasica (MDS) sindromi mielodisplastiche idonee per alloHSCT e/o MDS correlata al trattamento <10% di blasti
2. Età ≥ 18 e ≤ 70 anni al momento dell'iscrizione.
3. Idoneo per alloHCT mieloablativo incluso uno dei due regimi di condizionamento mieloablativo (irradiazione corporea totale frazionata più ciclofosfamide o busulfan, fludarabina e tiotepa)
4. È disponibile un donatore imparentato o non imparentato con corrispondenza 7/8 (singolo allele non corrispondente) per HLA-A, -B, -C e -DRB1, tutti tipizzati utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA.
5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 50 ml/minuto o creatinina < 2 mg/dl.
6. Frazione di eiezione cardiaca a riposo ≥ 45% o frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o scansione con radionuclidi (MUGA).
7. Capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) (aggiustata per l'emoglobina) ≥ 50%.
8. Bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi una volta esclusa l'emolisi).
9. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato scritto.

10. Test beta-HCG nel siero o nelle urine negativo nelle donne in età fertile (FCBP) entro 3 settimane dall'arruolamento.

    Una donna potenzialmente fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non è in postmenopausa naturale (l'amenorrea conseguente alla terapia antitumorale non esclude la gravidanza potenziale) per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).

11. In grado di dare il consenso informato. Il legale rappresentante autorizzato (LAR) è ammesso se il soggetto è cognitivamente in grado di fornire il consenso verbale.
12. Punteggio prestazione Karnofsky ≥70%

Criteri di esclusione:

1. Precedente HCT allogenico.
2. Attualmente in trattamento con corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. Sono consentiti corticosteroidi topici o dosi di corticosteroidi sistemici orali inferiori o uguali a 10 mg/die.
3. Infusione pianificata di linfociti del donatore (DLI).
4. Deplezione farmaceutica pianificata delle cellule T in vivo o ex vivo, ad esempio ciclofosfamide (Cy) post-trapianto, globulina anti-timocita (ATG) peri-trapianto o alemtuzumab. Per i pazienti che sono stati precedentemente esposti a un agente di distruzione delle cellule T, deve verificarsi un periodo di emivita dell'agente pari a 5 prima del Giorno 0 pianificato (giorno di infusione di Orca-T HSPC e Treg).

5. Anticorpi HLA anti-donatore positivi al ricevente contro un allele non corrispondente nel donatore selezionato determinati da:

   1. Test di compatibilità positivo di qualsiasi titolo (mediante citotossicità complemento-dipendente o test citometrico a flusso), oppure
   2. Presenza di anticorpi HLA anti-donatore verso uno qualsiasi dei seguenti loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 o -DPA1, con intensità media di fluorescenza (MFI) >1000 mediante dosaggio immunologico in fase solida.
6. Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (attualmente in terapia antimicrobica e con progressione o nessun miglioramento clinico) al momento dell'arruolamento, inclusa l'infezione tubercolare attiva nota.

7. Sieropositivo per HIV-1 o -2, HTLV-1 o -2, sAg dell'epatite B e/o anticorpi dell'epatite C.

   *L'anamnesi di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o NAT. In questo caso, si raccomanda il monitoraggio dell'epatite B o dell'epatite C mediante PCR a 3, 6 e 12 mesi.

8. Allergia nota o ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi agente sperimentale o ingrediente in esso contenuto o farmaci profilattici GVHD pianificati.
9. Allergia o ipersensibilità documentata al ferro destrano o alle proteine ​​bovine, murine, algali o Streptomyces avidinii.
10. Qualsiasi malattia autoimmune non controllata che richieda un trattamento immunosoppressivo attivo.
11. Tumori maligni concomitanti diagnosticati entro 12 mesi dall'arruolamento, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma che sono stati resecati in modo curativo.

12. Donne in età fertile (FCBP) o uomini che hanno contatti sessuali con FCBP non disposti a utilizzare forme efficaci di controllo delle nascite o di astinenza per un anno dopo il trapianto.

    (Definizione FCBP: una donna potenzialmente fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (amenorrea conseguente a terapia antitumorale non non escludere la potenzialità fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).

13. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento. Storia di ictus o embolia polmonare entro 6 mesi dall'arruolamento.
14. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del ricevente e il completamento dello studio, o che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati.