Badanie fazy I dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi poddawanych allogenicznej HCT

Kryteria włączenia:

1. Kwalifikujące się choroby:

   • Ostra białaczka szpikowa, limfoidalna lub o mieszanym fenotypie z całkowitą remisją (CR) lub CR z niepełną poprawą hematologiczną (CRi), jak zdefiniowano w części 6.1.3; z obecnością lub bez obecności znanej minimalnej choroby resztkowej, lub
   • Zespół mielodysplastyczny (MDS) zespoły mielodysplastyczne kwalifikujące się do alloHSCT i/lub MDS związanego z leczeniem <10% blastów
2. Wiek ≥ 18 i ≤ 70 lat w momencie rejestracji.
3. Kwalifikuje się do mieloablacyjnego alloHCT, obejmującego jeden z dwóch schematów kondycjonowania mieloablacyjnego (frakcjonowane napromienianie całego ciała plus cyklofosfamid lub busulfan, fludarabina i tiotepa)
4. Czy dostępny jest spokrewniony lub niespokrewniony dawca, który ma dopasowanie 7/8 (niedopasowany pojedynczy allel) w HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszystkie typowane przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA.
5. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 ml/min lub kreatynina < 2 mg/dl.
6. Frakcja wyrzutowa serca w spoczynku ≥ 45% lub frakcja skrócona ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym lub skanie radionuklidowym (MUGA).
7. Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowana dla hemoglobiny) ≥ 50%.
8. Stężenie bilirubiny całkowitej < 2-krotność górnej granicy normy (GGN) (po wykluczeniu hemolizy można uwzględnić pacjentów z zespołem Gilberta).
9. Zdolność zrozumienia i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

10. Ujemny wynik testu beta-HCG w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym (FCBP) w ciągu 3 tygodni od włączenia.

    Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) osiągnęła w pewnym momencie pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie była w naturalny sposób pomenopauzalna (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza zajścia w ciążę potencjalnie) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

11. Możliwość wyrażenia świadomej zgody. Upoważniony przedstawiciel prawny (LAR) jest dozwolony, jeśli podmiot jest w stanie poznawczo wyrazić zgodę ustną.
12. Wynik Karnofsky'ego ≥70%

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze allogeniczne HCT.
2. Obecnie otrzymuje kortykosteroidy lub inną terapię immunosupresyjną. Dopuszczalne jest miejscowe stosowanie kortykosteroidów lub doustne ogólnoustrojowe dawki kortykosteroidów mniejsze lub równe 10 mg/dobę.
3. Planowany wlew limfocytów dawcy (DLI).
4. Planowane farmaceutyczne zmniejszenie liczby limfocytów T in vivo lub ex vivo, np. poprzeszczepowy cyklofosfamid (Cy), okołoprzeszczepowa globulina antytymocytowa (ATG) lub alemtuzumab. W przypadku pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na środek zubożający komórki T, przed planowanym Dniem 0 (dzień infuzji Orca-T HSPC i Treg) musi nastąpić wypłukanie środka przez okres półtrwania wynoszący 5.

5. Dodatnie przeciwciała HLA przeciwko dawcy przeciwko niedopasowanemu allelowi u wybranego dawcy określone za pomocą:

   1. Dodatni wynik testu krzyżowego dowolnego miana (w badaniu cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub cytometrii przepływowej) lub
   2. Obecność przeciwciała HLA przeciwko dawcy wobec któregokolwiek z następujących loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 lub -DPA1, ze średnią intensywnością fluorescencji (MFI) >1000 za pomocą testu immunologicznego w fazie stałej.
6. Niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (obecnie stosowane leczenie przeciwdrobnoustrojowe z progresją lub brakiem poprawy klinicznej) w momencie włączenia do badania, w tym znane, aktywne zakażenie gruźlicą.

7. Seropozytywny pod względem przeciwciał HIV-1 lub -2, HTLV-1 lub -2, sAg wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub wirusa zapalenia wątroby typu C.

   *Dopuszczalna jest historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, jeśli wiremia jest niewykrywalna metodą ilościowej reakcji PCR i/lub NAT. W takim przypadku zaleca się monitorowanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C metodą PCR po 3, 6 i 12 miesiącach.

8. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na jakikolwiek badany środek lub składnik, bądź planowane leki profilaktyczne GVHD.
9. Udokumentowana alergia lub nadwrażliwość na dekstran żelaza lub białka bydlęce, mysie, algi lub Streptomyces avidinii.
10. Każda niekontrolowana choroba autoimmunologiczna wymagająca aktywnego leczenia immunosupresyjnego.
11. Współistniejący nowotwór złośliwy zdiagnozowany w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania, z wyjątkiem nowotworów skóry innych niż czerniak, które zostały usunięte w sposób leczniczy.

12. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) lub mężczyźni, którzy mają kontakt seksualny z FCBP, którzy nie chcą stosować skutecznych form kontroli urodzeń lub abstynencji przez rok po przeszczepieniu.

    (Definicja FCBP: Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) osiągnęła w pewnym momencie pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była w naturalny sposób pomenopauzalna (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. pacjentka kiedykolwiek miesiączkowała w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

13. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania. Historia udaru lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
14. Każdy poważny stan chorobowy lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają biorcy bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie lub które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników.