Ensaio de fase I para pacientes com doenças hematológicas avançadas submetidos a TCH alogênico

Critérios de inclusão:

1. Doenças elegíveis:

   • Leucemia aguda mieloide, linfoide ou de fenótipo misto em remissão completa (RC) ou RC com recuperação hematológica incompleta (CRi), conforme definido na Seção 6.1.3; com ou sem a presença de doença residual mínima conhecida, ou
   • Síndrome mielodisplásica (SMD) síndromes mielodisplásicas elegíveis para aloHSCT e/ou SMD relacionada ao tratamento <10% de blastos
2. Idade ≥ 18 e ≤ 70 anos no momento da inscrição.
3. Elegível para aloHCT mieloablativo, incluindo um dos dois regimes de condicionamento mieloablativo (irradiação corporal total fracionada mais ciclofosfamida ou busulfan, fludarabina e tiotepa)
4. Tem um doador aparentado ou não aparentado disponível que seja 7/8 compatível (alelo único incompatível) em HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos digitados usando métodos de alta resolução baseados em DNA.
5. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 mL/minuto ou creatinina < 2 mg/dL.
6. Fração de ejeção cardíaca em repouso ≥ 45% ou fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma ou varredura com radionuclídeos (MUGA).
7. Capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) (ajustada para hemoglobina) ≥ 50%.
8. Bilirrubina total <2 vezes o limite superior do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos uma vez excluída a hemólise).
9. Capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado por escrito.

10. Teste beta-HCG sérico ou urinário negativo em mulheres com potencial para engravidar (FCBP) dentro de 3 semanas após a inscrição.

    Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após terapia contra o câncer não exclui a possibilidade de engravidar). potencial) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

11. Capaz de dar consentimento informado. Representante legal autorizado (LAR) é permitido se o sujeito for cognitivamente capaz de fornecer consentimento verbal.
12. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70%

Critérios de exclusão:

1. HCT alogênico prévio.
2. Atualmente recebendo corticosteróides ou outra terapia imunossupressora. Corticosteróides tópicos ou doses de corticosteróides sistêmicos orais menores ou iguais a 10 mg/dia são permitidos.
3. Infusão planejada de linfócitos do doador (DLI).
4. Depleção farmacêutica planejada de células T in vivo ou ex vivo, por exemplo, ciclofosfamida (Cy) pós-transplante, globulina antitimócito (ATG) peri-transplante ou alemtuzumab. Para pacientes que foram previamente expostos a um agente depletor de células T, uma eliminação de 5 meias-vidas do agente deve ocorrer antes do Dia 0 planejado (dia da infusão de Orca-T HSPC e Tregs).

5. Anticorpos HLA anti-doador positivos do receptor contra um alelo incompatível no doador selecionado determinado por:

   1. Teste de prova cruzada positivo de qualquer título (por citotoxicidade dependente de complemento ou teste de citometria de fluxo), ou
   2. Presença de anticorpo HLA anti-doador para qualquer um dos seguintes loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 ou -DPA1, com intensidade média de fluorescência (MFI) >1000 por imunoensaio em fase sólida.
6. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (atualmente em terapia antimicrobiana e com progressão ou sem melhora clínica) no momento da inscrição, incluindo infecção tuberculosa ativa e conhecida.

7. Soropositivo para HIV-1 ou -2, HTLV-1 ou -2, Hepatite B sAg e/ou anticorpo contra Hepatite C.

   *Histórico de hepatite B ou hepatite C é permitido se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou NAT. Neste caso, recomenda-se o monitoramento da hepatite B ou da hepatite C por PCR aos 3, 6 e 12 meses.

8. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou intolerância a qualquer agente ou ingrediente em investigação ou medicamentos profiláticos planejados para GVHD.
9. Alergia ou hipersensibilidade documentada ao ferro dextrano ou proteínas bovinas, murinas, algas ou Streptomyces avidinii.
10. Qualquer doença autoimune não controlada que requeira tratamento imunossupressor ativo.
11. Malignidade concomitante diagnosticada dentro de 12 meses após a inscrição, exceto cânceres de pele não melanoma que foram ressecados curativamente.

12. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) ou homens que têm contato sexual com FCBP que não desejam usar formas eficazes de controle de natalidade ou abstinência por um ano após o transplante.

    (Definição de FCBP: Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia contra o câncer não não descarta potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

13. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição. História de acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar nos 6 meses após a inscrição.
14. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do receptor e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados.