Utvärdering av behandlingsresultat med hjälp av Darolutamid och androgenbristterapi hos patienter med metastaserad hormonkänslig prostatacancer.

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara ≥18 år gamla.
• Patienterna måste uppvisa en ECOG-prestandastatus på ≤3.

• Patienter måste screena positivt för svaghet genom att ha NÅGOT av följande:

  1. Katz Activities of Daily Living (ADL) bedömningspoäng 3 eller 4 av 533.
  2. 4-Instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (4-IADL) bedömning poäng 2 eller 3 av 4 34.
  3. En grad 3-händelse på frågeformuläret Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (exklusive prostatacancer.)
  4. Body mass index (BMI) ≤21 kg/m² och/eller >10 % viktminskning under de senaste 6 månaderna

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenocarcinom i prostata utan neuroendokrin differentiering eller småcelliga egenskaper.

  a) Patienter utan histologiska bevis på prostatacancer är berättigade om de har dokumenterad metastaserad sjukdom och PSA >50ng/dL

• Patienter måste ha minst en metastaserande ben och/eller mjukvävnad/visceral lesion dokumenterad på följande sätt inom 42 dagar före randomisering:

  1. Metastaserande sjukdom i benet (i valfri distribution) synlig på 99Tc-MDP benscintigrafi eller PSMA-PET på antingen pre-ADT-skanningar eller baslinjeskanningar OCH/ELLER
  2. Lymfkörtelmetastaser av valfri storlek eller distribution (PSMA-PET-positiv eller 1,5 cm kort tillgång för att stödja metastaserande prostatacancerdiagnos).
  3. Viscerala metastaser av vilken storlek eller fördelning som helst. Om en deltagare har en historia av viscerala metastaser någon gång före randomiseringen, bör han kodas som att ha viscerala metastaser vid baslinjen (dvs. patienter med viscerala metastaser före ADT som försvinner vid baslinjen kommer att räknas som att ha viscerala metastaser och skulle därför har högvolymsjukdom för stratifieringsändamål).

• Patienter måste ha adekvat organfunktion:

  1. Benmärgsreserv ANC ≥1,5 x 109/L Trombocyter ≥100 x 109/L, Hemoglobin ≥8 g/dL [transfusion av PRBC eller PLT endast för berättigande ändamål kommer inte att tillåtas]
  2. Lever: Totalt bilirubin ≤2 x den institutionella övre normalgränsen (ULN), för patienter med känt Gilberts syndrom ≤3 x ULN tillåts. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤3,0 x ULN ELLER ≤5,0 x ULN för patienter med levermetastaser
• Testosteron ≥100 mg/dL
• Albumin ≥2,5 g/dL

• Patienter som är kvalificerade för denna studie måste vara antingen:

  1. Helt obehandlad (behandlingsnaiv) för metastaserad prostatacancer.

  2. Minimalt behandlad, vilket inkluderar:

     1. Användning av LHRH-agonister/antagonister eller bilateral orkiektomi, med eller utan en första generationens antiandrogen (t.ex. bicalutamid, flutamid), i upp till 45 dagar innan du går med i studien.
     2. Alla första generationens antiandrogen måste stoppas innan studiebehandlingen påbörjas eller inom 45 dagar efter att dessa behandlingar påbörjats, beroende på vilket som inträffar tidigare.
• Patienter måste samtycka och samtidigt gå med i IRONMAN-registerstudien (NCT03151629)
• Om patienten är en sexuellt aktiv man och/eller hans kvinnliga partner är i fertil ålder, måste patienten gå med på att använda 2 acceptabla preventivmetoder (varav en måste inkludera kondom som preventivmetod) från screening till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedel.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som tidigare har fått någon ADT eller ARSI inom 12 månader efter metastaserande diagnos är inte berättigade.

  a) Patienter som fått ADT och/eller ARSI för lokalt avancerad sjukdom eller i en adjuvant- eller räddningsmiljö är berättigade, förutsatt att denna behandling inte skedde inom 12 månader före deras metastaserande diagnos.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inkluderar pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, sängbunden status, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

  a. Patienter med eGFR <15 eller i dialys är exkluderade

• Deltagare med känt småcelligt karcinom i prostata eller känd hjärnmetastas.
• Deltagare med lemdefekter som utesluter accelerometerslitage.
• All tidigare systemisk anti-prostatacancerbehandling (med undantag för de läkemedel som anges på inklusionskriterierna), inklusive kemoterapi, poly (adenosin difosfat-ribos) polymeras (PARP) hämmare, immunterapi eller biologisk terapi (inklusive monoklonala antikroppar).
• Samtidig cytotoxicitetskemoterapi, immunterapi, radioligandterapi, PARP-hämmare, biologisk terapi eller undersökningsterapi
• Tidigare behandling med något av följande inom 6 månader efter randomisering: Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223, hemi-body bestrålning eller annan PSMA-riktad radioligandterapi är inte tillåten
• Fortlöpande deltagande i andra behandlingsstudier. Samtidig ackumulering av icke-behandlingsprövningar såsom biomarkör- eller registerprövningar är tillåten.
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar före randomiseringsdagen
• Känd överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller dess hjälpämnen eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser
• Diagnostiserats med andra maligniteter som kräver aktiv behandling eller kan störa sjukdomsbedömningen.

• Aktiv kliniskt signifikant hjärtsjukdom definierad som något av följande:

  1. NYHA klass 3/4 kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före ICF-signaturen såvida den inte behandlas med förbättring och ekokardiogram eller MUGA visar EF > 45 % med förbättring av symtomen till klass < 3.
  2. Anamnes eller aktuell diagnos av EKG-avvikelser som indikerar betydande risk för säkerhet för deltagare i studien såsom: Samtidiga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
  3. Hjärt- eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande: Anamnes på hjärtinfarkt (MI), angina pectoris eller kransartär bypassgraft (CABG) inom 6 månader före ICF-signaturen
• Oförmåga att slutföra studiens avbildningsprocedurer på grund av någon anledning (t.ex. svår klaustrofobi, oförmåga att ligga stilla under hela bildbehandlingstiden, något tillstånd som utesluter höjda armar)