Avaliação dos resultados do tratamento com darolutamida e terapia de privação de andrógenos em pacientes com câncer de próstata metastático sensível a hormônios.

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter idade ≥18 anos.
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho ECOG ≤3.

• Os pacientes devem ter um teste positivo para fragilidade tendo UM dos seguintes:

  1. Pontuação de avaliação de atividades de vida diária (ADL) Katz 3 ou 4 em 533.
  2. 4-Avaliação das atividades instrumentais da vida diária (4-AIVD) pontuação 2 ou 3 em 4 34.
  3. Um evento de Grau 3 no questionário Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (excluindo câncer de próstata).
  4. Índice de massa corporal (IMC) ≤21 kg/m² e/ou perda de peso >10% nos últimos 6 meses

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente, sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células.

  a) Pacientes sem evidência histológica de câncer de próstata são elegíveis se tiverem doença metastática documentada e PSA>50ng/dL

• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão metastática óssea e/ou de tecido mole/visceral documentada das seguintes maneiras dentro de 42 dias antes da randomização:

  1. Doença metastática óssea (em qualquer distribuição) visível na cintilografia óssea com 99Tc-MDP ou PSMA-PET em exames pré-ADT ou exames basais E/OU
  2. Metástases linfonodais de qualquer tamanho ou distribuição (PSMA-PET positivo ou 1,5 cm em acesso curto para apoiar o diagnóstico de câncer de próstata metastático).
  3. Metástases viscerais de qualquer tamanho ou distribuição. Se um participante tiver histórico de metástases viscerais em qualquer momento antes da randomização, ele deve ser codificado como tendo metástases viscerais no início do estudo (ou seja, pacientes com metástases viscerais antes da ADT que desaparecem no início do estudo serão contados como tendo metástases viscerais e, portanto, têm doença de alto volume para fins de estratificação).

• Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

  1. Reserva de medula óssea ANC ≥1,5 x 109/L Plaquetas ≥100 x 109/L, Hemoglobina ≥8 g/dL [transfusão de PRBC ou PLT apenas para fins de elegibilidade não será permitida]
  2. Hepática: Bilirrubina total ≤2 x o limite superior institucional do normal (ULN), para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida ≤3 x LSN é permitida. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN OU ≤5,0 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Testosterona ≥100 mg/dL
• Albumina ≥2,5 g/dL

• Os pacientes elegíveis para este estudo devem ser:

  1. Completamente não tratado (sem tratamento prévio) para câncer de próstata metastático.

  2. Minimamente tratado, que inclui:

     1. Uso de agonistas/antagonistas de LHRH ou orquiectomia bilateral, com ou sem antiandrogênio de primeira geração (por exemplo, bicalutamida, flutamida), por até 45 dias antes de ingressar no estudo.
     2. Qualquer antiandrogênio de primeira geração deve ser interrompido antes do início do tratamento do estudo ou dentro de 45 dias após o início desses tratamentos, o que ocorrer primeiro.
• Os pacientes devem consentir e participar simultaneamente do estudo de registro IRONMAN (NCT03151629)
• Se o paciente for um homem sexualmente ativo e/ou sua parceira tiver potencial para engravidar, o paciente deve concordar em usar 2 métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​(1 dos quais deve incluir um preservativo como método contraceptivo de barreira) desde a triagem até 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que já receberam qualquer ADT ou ARSI dentro de 12 meses do diagnóstico metastático não são elegíveis.

  a) Pacientes que receberam ADT e/ou ARSI para doença localmente avançada ou em ambiente adjuvante ou de resgate são elegíveis, desde que este tratamento não tenha ocorrido nos 12 meses anteriores ao diagnóstico metastático.

• Doença intercorrente não controlada inclui infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, estado de acamado, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

  um. Pacientes com TFGe <15 ou em diálise são excluídos

• Participantes com carcinoma de pequenas células da próstata conhecido ou metástase cerebral conhecida.
• Participantes com defeitos nos membros que impossibilitem o uso do acelerômetro.
• Qualquer terapia sistêmica anterior contra câncer de próstata (com exceção dos medicamentos listados nos critérios de inclusão), incluindo quimioterapia, inibidores de poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP), imunoterapia ou terapia biológica (incluindo anticorpos monoclonais).
• Quimioterapia de citotoxicidade concomitante, imunoterapia, terapia com radioligantes, inibidor de PARP, terapia biológica ou terapia experimental
• Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a randomização: Estrôncio-89, Samário-153, Rênio-186, Rênio-188, Rádio-223, irradiação de hemi-corpo ou outra terapia com radioligantes direcionados a PSMA não é permitida
• Participação contínua em qualquer outro ensaio clínico de tratamento. É permitida a acumulação simultânea de ensaios sem tratamento, como biomarcadores ou ensaios de registro.
• Uso de outros medicamentos sob investigação nos 30 dias anteriores ao dia da randomização
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus excipientes ou a medicamentos de classes químicas semelhantes
• Diagnosticado com outras doenças malignas que requerem tratamento ativo ou podem interferir na avaliação da doença.

• Doença cardíaca ativa clinicamente significativa definida como qualquer um dos seguintes:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3/4 da NYHA nos 6 meses anteriores à assinatura da CIF, a menos que tratada com melhora e o ecocardiograma ou MUGA demonstre FE > 45% com melhora dos sintomas para classe < 3.
  2. História ou diagnóstico atual de anormalidades no ECG indicando risco significativo de segurança para os participantes do estudo, tais como: Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por ex. taquicardia ventricular sustentada, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventicular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  3. Anormalidade de repolarização cardíaca ou cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: História de infarto do miocárdio (IM), angina de peito ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à assinatura da CIF
• Incapacidade de concluir os procedimentos de imagem do estudo devido a qualquer motivo (por exemplo, claustrofobia grave, incapacidade de permanecer imóvel durante todo o tempo de imagem, qualquer condição que impeça a posição dos braços levantados)