Bewertung der Behandlungsergebnisse mit Darolutamid und Androgenentzugstherapie bei Patienten mit metastasiertem hormonempfindlichem Prostatakrebs.

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von ≤3 aufweisen.

• Patienten müssen positiv auf Gebrechlichkeit getestet werden, indem sie EINES der folgenden Merkmale aufweisen:

  1. Katz Activities of Daily Living (ADL) Bewertungspunktzahl 3 oder 4 von 533.
  2. 4-Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (4-IADL) Bewertungspunktzahl 2 oder 3 von 4 34.
  3. Ein Ereignis der Stufe 3 im CISR-G-Fragebogen (Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics)35 (ausgenommen Prostatakrebs).
  4. Body-Mass-Index (BMI) ≤21 kg/m² und/oder >10 % Gewichtsverlust in den letzten 6 Monaten

• Bei den Patienten muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale vorliegen.

  a) Patienten ohne histologische Anzeichen von Prostatakrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn eine dokumentierte metastasierende Erkrankung und ein PSA > 50 ng/dl vorliegen

• Bei den Patienten muss innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung mindestens eine metastatische Knochen- und/oder Weichteil-/viszerale Läsion vorliegen, die auf folgende Weise dokumentiert wurde:

  1. Metastasierende Erkrankung des Knochens (in beliebiger Verteilung), sichtbar bei der 99Tc-MDP-Knochenszintigraphie oder PSMA-PET bei Scans vor der ADT oder bei Baseline-Scans UND/ODER
  2. Lymphknotenmetastasen jeglicher Größe und Verteilung (PSMA-PET-positiv oder 1,5 cm im kurzen Zugang zur Unterstützung der Diagnose von metastasiertem Prostatakrebs).
  3. Viszerale Metastasen jeglicher Größe und Verteilung. Wenn ein Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Randomisierung viszerale Metastasen in der Vorgeschichte hatte, sollte er als Patient mit viszeralen Metastasen zu Studienbeginn kodiert werden (d. h. Patienten mit viszeralen Metastasen vor der ADT, die zu Studienbeginn verschwinden, werden als Patienten mit viszeralen Metastasen gezählt und würden daher viszerale Metastasen haben zu Stratifizierungszwecken ein hohes Krankheitsvolumen haben).

• Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen:

  1. Knochenmarkreserve ANC ≥1,5 x 109/L Blutplättchen ≥100 x 109/L, Hämoglobin ≥8 g/dl [Transfusion von PRBC oder PLT nur zu Zwecken der Zulassung ist nicht zulässig]
  2. Hepatisch: Gesamtbilirubin ≤2 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ist ≤3 x ULN zulässig. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN ODER ≤5,0 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Testosteron ≥100 mg/dl
• Albumin ≥2,5 g/dl

• Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, müssen entweder:

  1. Völlig unbehandelt (therapienaiv) wegen metastasiertem Prostatakrebs.

  2. Minimal behandelt, einschließlich:

     1. Verwendung von LHRH-Agonisten/Antagonisten oder bilateraler Orchiektomie, mit oder ohne ein Antiandrogen der ersten Generation (z. B. Bicalutamid, Flutamid) für bis zu 45 Tage vor Studienbeginn.
     2. Jedes Antiandrogen der ersten Generation muss vor Beginn der Studienbehandlung oder innerhalb von 45 Tagen nach Beginn dieser Behandlungen abgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt.
• Die Patienten müssen der IRONMAN-Registerstudie (NCT03151629) zustimmen und gleichzeitig teilnehmen.
• Wenn der Patient ein sexuell aktiver Mann ist und/oder seine Partnerin im gebärfähigen Alter ist, muss der Patient vom Screening bis 3 Monate danach der Anwendung von zwei akzeptablen Verhütungsmethoden zustimmen (eine davon muss ein Kondom als Barrieremethode zur Empfängnisverhütung beinhalten). die letzte Dosis der Studienmedikamente.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach der Metastasendiagnose zuvor eine ADT oder ARSI erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  a) Patienten, die ADT und/oder ARSI wegen lokal fortgeschrittener Erkrankung oder in einer adjuvanten oder Salvage-Behandlung erhalten haben, sind berechtigt, sofern diese Behandlung nicht innerhalb von 12 Monaten vor ihrer Metastasendiagnose durchgeführt wurde.

• Zu den unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen gehören anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bettlägerigkeit, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

  A. Patienten mit eGFR <15 oder Dialysepatienten sind ausgeschlossen

• Teilnehmer mit bekanntem kleinzelligem Prostatakarzinom oder bekannter Hirnmetastasierung.
• Teilnehmer mit Gliedmaßendefekten, die eine Abnutzung des Beschleunigungsmessers ausschließen.
• Jede frühere systemische Therapie gegen Prostatakrebs (mit Ausnahme der in den Einschlusskriterien aufgeführten Arzneimittel), einschließlich Chemotherapie, Poly(adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, Immuntherapie oder biologische Therapie (einschließlich monoklonaler Antikörper).
• Gleichzeitige zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, Radioligandentherapie, PARP-Inhibitor, biologische Therapie oder Prüftherapie
• Eine vorherige Behandlung mit einem der folgenden Medikamente innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung ist nicht zulässig
• Laufende Teilnahme an anderen klinischen Behandlungsstudien. Eine gleichzeitige Rückstellung für nicht behandlungsbezogene Studien wie Biomarker- oder Registerstudien ist zulässig.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Tag der Randomisierung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe oder gegen Arzneimittel ähnlicher chemischer Klassen
• Es wurden andere bösartige Erkrankungen diagnostiziert, die eine aktive Behandlung erfordern oder die Beurteilung der Krankheit beeinträchtigen können.

• Aktive klinisch bedeutsame Herzerkrankung, definiert als eine der folgenden:

  1. Eine kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3/4 innerhalb von 6 Monaten vor der ICF-Unterzeichnung, es sei denn, sie wird mit einer Besserung und einem Echokardiogramm oder MUGA behandelt, weist eine EF > 45 % mit einer Verbesserung der Symptome auf Klasse < 3 auf.
  2. Anamnese oder aktuelle Diagnose von EKG-Anomalien, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die Studienteilnehmer hinweisen, wie zum Beispiel: Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades)
  3. Herz- oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden: Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (MI), einer Angina pectoris oder einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der ICF-Unterzeichnung
• Unfähigkeit, die bildgebenden Verfahren der Studie aus irgendeinem Grund abzuschließen (z. B. schwere Klaustrophobie, Unfähigkeit, während der gesamten Bildgebungszeit still zu liegen, jeglicher Zustand, der eine Haltung der erhobenen Arme ausschließt)