Evaluación de los resultados del tratamiento con darolutamida y terapia de privación de andrógenos en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ≥18 años.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional ECOG de ≤3.

• Los pacientes deben tener un resultado positivo en la prueba de fragilidad al tener UNO de los siguientes:

  1. Evaluación de las actividades de la vida diaria (ADL) de Katz Puntuación 3 o 4 de 533.
  2. 4-Evaluación de actividades instrumentales de la vida diaria (4-IADL) puntuación 2 o 3 sobre 4 34.
  3. Un evento de Grado 3 en el cuestionario Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (excluido el cáncer de próstata).
  4. Índice de masa corporal (IMC) ≤21 kg/m² y/o >10% de pérdida de peso en los últimos 6 meses

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas.

  a) Los pacientes sin evidencia histológica de cáncer de próstata son elegibles si tienen enfermedad metastásica documentada y PSA>50ng/dL.

• Los pacientes deben tener al menos una lesión metastásica ósea y/o de tejido blando/visceral documentada de la siguiente manera dentro de los 42 días previos a la aleatorización:

  1. Enfermedad metastásica en el hueso (en cualquier distribución) visible en gammagrafía ósea con 99Tc-MDP o PSMA-PET en exploraciones previas a la ADT o exploraciones iniciales Y/O
  2. Metástasis en ganglios linfáticos de cualquier tamaño o distribución (PSMA-PET positivo o 1,5 cm en acceso corto para apoyar el diagnóstico de cáncer de próstata metastásico).
  3. Metástasis viscerales de cualquier tamaño o distribución. Si un participante tiene antecedentes de metástasis viscerales en cualquier momento antes de la aleatorización, se le debe codificar como si tuviera metástasis viscerales al inicio del estudio (es decir, los pacientes con metástasis viscerales antes de la ADT que desaparecen al inicio del estudio se contarán como si tuvieran metástasis viscerales y, por lo tanto, tienen un alto volumen de enfermedad para fines de estratificación).

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

  1. Reserva de médula ósea RAN ≥1,5 x 109/L Plaquetas ≥100 x 109/L, Hemoglobina ≥8 g/dL [no se permitirá la transfusión de GR o PLT solo con fines de elegibilidad]
  2. Hepático: Bilirrubina total ≤2 x el límite superior normal institucional (LSN), para pacientes con síndrome de Gilbert conocido, se permite ≤3 x LSN. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x LSN O ≤5,0 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas
• Testosterona ≥100 mg/dL
• Albúmina ≥2,5 g/dL

• Los pacientes elegibles para este estudio deben ser:

  1. Completamente sin tratamiento (sin tratamiento previo) para el cáncer de próstata metastásico.

  2. Mínimamente tratado, que incluye:

     1. Uso de agonistas/antagonistas de LHRH u orquiectomía bilateral, con o sin un antiandrógeno de primera generación (p. ej., bicalutamida, flutamida), hasta 45 días antes de unirse al estudio.
     2. Se debe suspender cualquier antiandrógeno de primera generación antes de comenzar el tratamiento del estudio o dentro de los 45 días posteriores al inicio de estos tratamientos, lo que ocurra primero.
• Los pacientes deben dar su consentimiento y al mismo tiempo inscribirse en el estudio de registro IRONMAN (NCT03151629)
• Si el paciente es un hombre sexualmente activo y/o su pareja femenina está en edad fértil, el paciente debe aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos aceptables (1 de los cuales debe incluir un condón como método anticonceptivo de barrera) desde la evaluación hasta los 3 meses posteriores. la última dosis de los medicamentos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido previamente cualquier ADT o ARSI dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico metastásico no son elegibles.

  a) Los pacientes que recibieron ADT y/o ARSI por enfermedad localmente avanzada o en un entorno adyuvante o de rescate son elegibles, siempre que este tratamiento no se haya realizado dentro de los 12 meses anteriores a su diagnóstico metastásico.

• Las enfermedades intercurrentes no controladas incluyen infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, estado de postración en cama, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  a. Se excluyen los pacientes con eGFR <15 o en diálisis.

• Participantes con carcinoma de células pequeñas de próstata conocido o metástasis cerebral conocida.
• Participantes con defectos en las extremidades que impidan el uso del acelerómetro.
• Cualquier terapia sistémica previa contra el cáncer de próstata (con excepción de los medicamentos enumerados en los criterios de inclusión), incluida la quimioterapia, inhibidores de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), inmunoterapia o terapia biológica (incluidos los anticuerpos monoclonales).
• Quimioterapia de citotoxicidad concurrente, inmunoterapia, terapia con radioligandos, inhibidor de PARP, terapia biológica o terapia en investigación.
• No se permite el tratamiento previo con cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización: estroncio-89, samario-153, renio-186, renio-188, radio-223, irradiación hemi-corporal u otra terapia con radioligandos dirigidos a PSMA.
• Participación continua en cualquier otro ensayo clínico de tratamiento. Se permite la acumulación simultánea de ensayos sin tratamiento, como ensayos de biomarcadores o de registro.
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al día de la aleatorización
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos del estudio o sus excipientes o a medicamentos de clases químicas similares
• Diagnosticado con otras neoplasias malignas que requieren tratamiento activo o pueden interferir con la evaluación de la enfermedad.

• Enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa definida como cualquiera de las siguientes:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3/4 de la NYHA dentro de los 6 meses anteriores a la firma de la ICF, a menos que se trate con mejoría y el ecocardiograma o MUGA demuestre FE > 45 % con mejoría de los síntomas a clase < 3.
  2. Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías del ECG que indiquen un riesgo significativo de seguridad para los participantes en el estudio, tales como: Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes, p. taquicardia ventricular sostenida, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventicular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  3. Anomalía cardíaca o de la repolarización cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes: Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF
• Incapacidad para completar los procedimientos de imágenes del estudio debido a cualquier motivo (p. ej., claustrofobia severa, incapacidad para permanecer quieto durante todo el tiempo de obtención de imágenes, cualquier condición que impida la posición de los brazos levantados)