Hodnocení výsledků léčby pomocí darolutamidu a terapie nedostatku androgenu u pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty.

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav ECOG ≤3.

• Pacienti musí mít pozitivní screening na křehkost tím, že mají JEDNOU z následujících možností:

  1. Hodnocení Katzových aktivit každodenního života (ADL) 3 nebo 4 z 533.
  2. 4-Instrumentální aktivity každodenního života (4-IADL) hodnotící skóre 2 nebo 3 ze 4 34.
  3. Událost 3. stupně v dotazníku Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (s výjimkou rakoviny prostaty.)
  4. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≤ 21 kg/m² a/nebo >10% úbytek hmotnosti za posledních 6 měsíců

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných rysů.

  a) Pacienti bez histologického průkazu rakoviny prostaty jsou způsobilí, pokud mají zdokumentované metastatické onemocnění a PSA > 50 ng/dl

• Pacienti musí mít během 42 dnů před randomizací alespoň jednu metastatickou kost a/nebo lézi měkkých tkání/viscerální léze zdokumentovanou následujícími způsoby:

  1. Metastatické onemocnění do kosti (v jakékoli distribuci) viditelné na kostní scintigrafii 99Tc-MDP nebo PSMA-PET buď na skenech před ADT nebo na skenech před ADT A/NEBO
  2. Metastázy do lymfatických uzlin jakékoli velikosti nebo distribuce (PSMA-PET pozitivní nebo 1,5 cm v krátkém přístupu k podpoře diagnózy metastatického karcinomu prostaty).
  3. Viscerální metastázy jakékoli velikosti nebo distribuce. Pokud má účastník v anamnéze viscerální metastázy kdykoli před randomizací, měl by být kódován jako s viscerálními metastázami na začátku (tj. pacienti s viscerálními metastázami před ADT, které na začátku vymizí, budou počítáni jako pacienti s viscerálními metastázami, a proto by mají velké objemové onemocnění pro účely stratifikace).

• Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

  1. Rezerva kostní dřeně ANC ≥1,5 x 109/L Krevní destičky ≥100 x 109/L, Hemoglobin ≥8 g/dl [transfuze PRBC nebo PLT pouze pro účely způsobilosti nebude povolena]
  2. Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN), u pacientů se známým Gilbertovým syndromem je povolen ≤ 3 x ULN. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x ULN NEBO ≤5,0 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami
• Testosteron ≥ 100 mg/dl
• Albumin ≥2,5 g/dl

• Pacienti způsobilí pro tuto studii musí být buď:

  1. Zcela neléčený (neléčený) pro metastatický karcinom prostaty.

  2. Minimálně ošetřeno, což zahrnuje:

     1. Použití agonistů/antagonistů LHRH nebo bilaterální orchiektomie s nebo bez antiandrogenu první generace (např. bicalutamid, flutamid) po dobu až 45 dnů před zapojením se do studie.
     2. Jakýkoli antiandrogen první generace musí být zastaven před zahájením studijní léčby nebo do 45 dnů od zahájení této léčby, podle toho, co nastane dříve.
• Pacienti musí souhlasit a současně narůstat do studie registru IRONMAN (NCT03151629)
• Pokud je pacient sexuálně aktivní muž a/nebo jeho partnerka je v plodném věku, pacient musí souhlasit s použitím 2 přijatelných metod antikoncepce (z nichž jedna musí zahrnovat kondom jako bariérovou metodu antikoncepce) od screeningu do 3 měsíců po poslední dávka studovaných léků.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostali jakoukoli ADT nebo ARSI během 12 měsíců od diagnózy metastáz, nejsou způsobilí.

  a) Pacienti, kteří dostávali ADT a/nebo ARSI pro lokálně pokročilé onemocnění nebo v adjuvantní či záchranné léčbě, jsou způsobilí, za předpokladu, že tato léčba nebyla v době 12 měsíců před jejich metastatickou diagnózou.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnuje probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, upoutání na lůžko, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

  A. Pacienti s eGFR <15 nebo na dialýze jsou vyloučeni

• Účastníci se známým malobuněčným karcinomem prostaty nebo se známou metastázou v mozku.
• Účastníci s defekty končetin vylučujícími opotřebení akcelerometru.
• Jakákoli předchozí systémová léčba rakoviny prostaty (s výjimkou léků uvedených v zařazovacích kritériích), včetně chemoterapie, inhibitorů poly (adenosindifosfát-ribóza) polymerázy (PARP), imunoterapie nebo biologické terapie (včetně monoklonálních protilátek).
• Souběžná cytotoxická chemoterapie, imunoterapie, radioligandová terapie, PARP inhibitor, biologická terapie nebo experimentální terapie
• Předchozí léčba kterýmkoli z následujících léků do 6 měsíců od randomizace: Stroncium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223, ozařování hemitěles nebo jiná terapie radioligandem cílená na PSMA není povolena
• Průběžná účast v jakékoli jiné klinické studii léčby. Je povoleno souběžné přičítání k neléčebným studiím, jako jsou biomarkerové nebo registrační studie.
• Užívání jiných hodnocených léků během 30 dnů před dnem randomizace
• Známá přecitlivělost na kteroukoli studovanou léčbu nebo její pomocné látky nebo na léky podobných chemických tříd
• Diagnostikováno s jinými malignitami, které vyžadují aktivní léčbu nebo mohou interferovat s hodnocením onemocnění.

• Aktivní klinicky významné srdeční onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

  1. Městnavé srdeční selhání třídy 3/4 podle NYHA během 6 měsíců před podpisem ICF, pokud nebylo léčeno zlepšením a echokardiogram nebo MUGA nevykázaly EF > 45 % se zlepšením symptomů na třídu < 3.
  2. Anamnéza nebo současná diagnóza abnormalit EKG indikující významné riziko bezpečnosti pro účastníky studie, jako jsou: Současné klinicky významné srdeční arytmie, např. setrvalá ventrikulární tachykardie, úplná blokáda levého raménka, atrioventikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  3. Srdeční nebo srdeční repolarizační abnormalita, včetně některé z následujících: Infarkt myokardu (MI), angina pectoris nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před podpisem ICF
• Neschopnost dokončit zobrazovací postupy studie z jakéhokoli důvodu (např. těžká klaustrofobie, neschopnost klidně ležet po celou dobu zobrazování, jakýkoli stav, který znemožňuje zvednuté paže)