Valutazione dei risultati del trattamento utilizzando darolutamide e terapia di deprivazione androgenica in pazienti con cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni.

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un’età ≥18 anni.
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG ≤3.

• I pazienti devono essere positivi alla fragilità avendo UNO dei seguenti:

  1. Punteggio di valutazione delle attività della vita quotidiana di Katz (ADL) 3 o 4 su 533.
  2. Valutazione 4-Attività strumentali della vita quotidiana (4-IADL) punteggio 2 o 3 su 4 34.
  3. Un evento di Grado 3 nel questionario Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (escluso il cancro alla prostata).
  4. Indice di massa corporea (BMI) ≤21 kg/m² e/o perdita di peso >10% negli ultimi 6 mesi

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule.

  a) I pazienti senza evidenza istologica di cancro alla prostata sono idonei se hanno malattia metastatica documentata e PSA> 50 ng/dL

• I pazienti devono avere almeno una lesione metastatica dell'osso e/o dei tessuti molli/viscerale documentata nelle seguenti modalità entro 42 giorni prima della randomizzazione:

  1. Malattia metastatica all'osso (in qualsiasi distribuzione) visibile alla scintigrafia ossea con 99Tc-MDP o PSMA-PET alle scansioni pre-ADT o alle scansioni basali E/O
  2. Metastasi linfonodali di qualsiasi dimensione o distribuzione (PSMA-PET positivo o 1,5 cm in breve accesso per supportare la diagnosi di cancro alla prostata metastatico).
  3. Metastasi viscerali di qualsiasi dimensione o distribuzione. Se un partecipante ha una storia di metastasi viscerali in qualsiasi momento prima della randomizzazione, dovrebbe essere codificato come avente metastasi viscerali al basale (vale a dire, i pazienti con metastasi viscerali prima dell'ADT che scompaiono al basale verranno conteggiati come aventi metastasi viscerali e pertanto presentano un volume elevato di malattia ai fini della stratificazione).

• I pazienti devono avere una funzione organica adeguata:

  1. Riserva di midollo osseo ANC ≥ 1,5 x 109/l Piastrine ≥ 100 x 109/l, emoglobina ≥ 8 g/dl [non sarà consentita la trasfusione di PRBC o PLT solo a fini di idoneità]
  2. Epatico: è consentita la bilirubina totale ≤2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN), per i pazienti con sindrome di Gilbert nota è consentita ≤3 volte ULN. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN O ≤5,0 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
• Testosterone ≥100 mg/dl
• Albumina ≥ 2,5 g/dl

• I pazienti idonei per questo studio devono essere:

  1. Completamente non trattato (naïve al trattamento) per cancro alla prostata metastatico.

  2. Trattato minimamente, che include:

     1. Uso di agonisti/antagonisti dell'LHRH o orchiectomia bilaterale, con o senza un antiandrogeno di prima generazione (ad es. bicalutamide, flutamide), fino a 45 giorni prima dell'adesione allo studio.
     2. Qualsiasi antiandrogeno di prima generazione deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento in studio o entro 45 giorni dall'inizio di questi trattamenti, a seconda di quale evento si verifica prima.
• I pazienti devono acconsentire e contemporaneamente aderire allo studio del registro IRONMAN (NCT03151629)
• Se il paziente è un maschio sessualmente attivo e/o la sua compagna è in età fertile, il paziente deve accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili (1 dei quali deve includere un preservativo come metodo contraccettivo di barriera) dallo screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

• Non sono eleggibili i pazienti che hanno precedentemente ricevuto ADT o ARSI entro 12 mesi dalla diagnosi metastatica.

  a) I pazienti che hanno ricevuto ADT e/o ARSI per malattia localmente avanzata o in un contesto adiuvante o di salvataggio sono idonei, a condizione che questo trattamento non sia stato effettuato entro 12 mesi prima della diagnosi metastatica.

• Le malattie intercorrenti non controllate includono infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, costrizione a letto, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

  UN. Sono esclusi i pazienti con eGFR <15 o in dialisi

• Partecipanti con noto carcinoma a piccole cellule della prostata o metastasi cerebrali note.
• Partecipanti con difetti agli arti che impediscono l'usura dell'accelerometro.
• Qualsiasi precedente terapia sistemica antitumorale contro il cancro alla prostata (ad eccezione dei farmaci elencati nei criteri di inclusione), inclusi chemioterapia, inibitori della poli (adenosina difosfato-ribosio) polimerasi (PARP), immunoterapia o terapia biologica (compresi anticorpi monoclonali).
• Citotossicità concomitante chemioterapia, immunoterapia, terapia con radioligandi, inibitore di PARP, terapia biologica o terapia sperimentale
• Non è consentito un precedente trattamento con uno dei seguenti farmaci entro 6 mesi dalla randomizzazione: Stronzio-89, Samario-153, Renio-186, Renio-188, Radio-223, irradiazione dell'emicorpo o altra terapia con radioligandi mirati al PSMA
• Partecipazione continua a qualsiasi altro studio clinico terapeutico. È consentito il concorso simultaneo a studi non terapeutici come studi sui biomarcatori o registri.
• Uso di altri farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti il ​​giorno della randomizzazione
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o ai suoi eccipienti o a farmaci di classi chimiche simili
• Diagnosi di altri tumori maligni che richiedono un trattamento attivo o che possono interferire con la valutazione della malattia.

• Malattia cardiaca attiva clinicamente significativa definita come una delle seguenti:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3/4 entro 6 mesi prima della firma dell'ICF, a meno che non venga trattata con miglioramento e l'ecocardiogramma o la MUGA dimostrino EF > 45% con miglioramento dei sintomi alla classe < 3.
  2. Storia o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo per la sicurezza per i partecipanti allo studio come: Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta, blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventicolare (AV) di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
  3. Anomalia cardiaca o della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti: Storia di infarto del miocardio (IM), angina pectoris o innesto di bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima della firma dell'ICF
• Impossibilità di completare le procedure di imaging dello studio per qualsiasi motivo (ad esempio, claustrofobia grave, incapacità di rimanere fermi per l'intero tempo di imaging, qualsiasi condizione che precluda la posizione delle braccia sollevate)