En säkerhets-, farmakokinetisk och farmakodynamisk studie av en gång dagligen inhalerad AZD8630 hos vuxna med astma

Inkluderingskriterier:

1 deltagare som har dokumenterat läkardiagnos av astma i minst 12 månader, vilket framgår av något av följande:

1. Post-bronchodilator (BD) reversibilitet av FEV1 ≥ 12% och ≥ 200 milliliter (ml) inom 5 år före besök 1, vid besök 1 eller
2. Peak Expiratory Flow (PEF) Genomsnittlig daglig variation> 10% under en 2-veckors period inom 5 år före besök 1, eller
3. Variation av FEV1> 12% och 200 ml mellan 2 kliniska besök inom 5 år före besök 1, eller
4. Positivt bronkialutmaningstest inom 5 år före besök 1. Ett positivt test definieras som ett fall i FEV1 från förkallel på ≥ 20% med standarddoser metakolin eller ≥ 5% med standardiserad hyperventilering, hypertonisk saltlösning eller mannitolutmaning, eller
5. Positivt träningstest inom 5 år före besök 1. Ett positivt test definieras som ett fall i FEV1 på> 10% och> 200 ml från förutmaning, eller

6. Betydande ökning av lungfunktionen efter 4 veckors inhalerade kortikosteroider (ICS) antiinflammatorisk behandling inom 5 år före besök 1, definierad som en ökning av FEV1> 12% och 200 ml (eller PEF med> 20%).

   3 behandlas med medelstora eller höga doser (enligt GINA 2023) i kombination med långverkande beta-agonister (LABA) (Gina Steg 4 eller 5-terapi); Dosen av IC: er måste vara stabil i minst 30 dagar före besök 1. IC: erna kan ingå i en kombinationsprodukt i ICS-Laba.

   -Behandling med ytterligare astmakontrollterapier (t.ex. långverkande muskarin-agonister) vid en stabil dos ≥ 30 dagar före besök 1 är tillåtet.

   4 Astma Control Questionnaire-6 (ACQ-6) poäng i intervallet 0,75-3 vid både screening och randomisering.

   5 Pre-Bronchodilator FEV1 ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 delar per miljard (PPB) vid både screening och randomisering. 7 Minst 70% efterlevnad av vanligt astmabakgrundsmedicinering under screeningperioden (14 dagar före randomisering) baserat på de dagliga astma -EPRO: erna. Minst 70% efterlevnad av elektroniskt registrerade deltagare rapporterade resultat (EPRO) -enhetens slutförande under screeningperioden (14 dagar före randomisering). Detta definieras som att slutföra EPRO alla tio morgnar och 10 kvällar under de senaste 14 dagarna före randomisering.

   8 Minst 70% efterlevnad av PEF -mätningar under screeningperioden (14 dagar före randomisering). Detta definieras som att utföra PEF för 10 morgnar och eventuella 10 kvällar under de senaste 14 dagarna före randomisering.

   9 Kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 35 kg per meter (kg/m2) inklusive och vikt minst 45 kg vid undertecknandet av det informerade samtycket.

Uteslutningskriterier:

1. Livshotande astma definierad som en historia av betydande astmaepisode (er) som involverar intubation, andningsstopp, hypoxiska anfall eller astma-relaterade synkopala avsnitt (er).
2. Avslutad behandling för andningsinfektion och/eller astmaförvärring med systemiska kortikosteroider och/eller antibiotika under de fyra veckorna före besök 1 eller under screeningperioden.
3. Kliniskt viktig lungsjukdom annat än astma; inklusive men inte begränsat till deltagare med samexistent kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

4. Any disorder, including, but not limited to, cardiovascular, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, musculoskeletal, infectious, endocrine, metabolic, haematological, psychiatric, or major physical impairment that is not stable in the opinion of the investigator and could:

   1. Påverkar deltagarens säkerhet under hela studien.
   2. Påverka resultaten från studien eller tolkningen.
   3. Hindra deltagarens förmåga att slutföra hela studien.
5. Deltagare som enligt utredarens åsikt har bevis på aktiv tuberkulos (TB) eller för närvarande är på behandling för aktiv eller latent TB. Undersökning för aktiv eller latent TB med interferon gamma frisläppningsanalys (IGRA) och/eller röntgen på bröstet bör endast beaktas om de anses kliniskt indikeras av huvudutredaren.

6. Medicinsk historia av eller behandling för hepatit B eller hepatit C, med undantag för härdad hepatit C, enligt definitionen av:

   1. Positivt test för hepatit B -ytantigen (HBSAG).
   2. Positivt test för anti-hepatit B-kärnantikropp (HBC AB): Deltagare som testar positivt för anti-HBC AB men negativt för HBSAG kan registreras om deras hepatit B-virus (HBV) DNA-testresultat är negativt.
   3. Positivt test för anti-hepatit C-antikropp: Deltagare som testar positivt för anti-hepatit C-antikropp kan registreras om deras hepatit C-virala ribonukleinsyra (RNA) testresultat är negativt i frånvaro av cirrhos.
7. Deltagare med känt humant immunbristvirus (HIV) eller med ett positivt HIV -test vid screening.

8. Alla andra kliniskt relevanta onormala fynd i laboratorietester inklusive hematologi och klinisk kemi, på vitala tecken, elektrokardiogram (EKG) eller fysisk undersökning mellan samtycke och randomisering, som enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt kan äventyra deltagarnas säkerhet I studien eller stör utvärderingen av studieinterventionen. Onormala resultat inkluderar, men är inte begränsade till:

   1. Alaninaminotransferas/transaminas (ALT) eller aspartataminotransferas/transaminas AST> 2 × övre gräns för normal (ULN).
   2. Total bilirubin (TBL)> 1,5 × ULN (såvida inte på grund av Gilberts sjukdom).
   3. Bevis på kronisk leversjukdom.
9. Medfödd långt QT -syndrom eller långvarig QT korrigerad för hjärtfrekvens av Fridericia (QTCF)> 470 ms eller historia av QT -förlängning associerad med andra mediciner som krävde avbrott av den medicinen.
10. Nuvarande obehandlade eller okontrollerade arytmi (t.ex. multifokala för tidiga ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi). Obs: Deltagare med kliniskt signifikant sinusnodalsjukdom/bradykardi eller typ 2 andra- eller tredje grads atrioventrikulär (AV) -block kan inkluderas om de behandlas med pacemaker.
11. Deltagare med de senaste (inom tre månader efter besök 1) hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke, perkutan koronarintervention och kranskärl -bypass -ympning (inom 6 månader efter besök 1).
12. Nuvarande rökare, tidigare rökare med> 10 förpackningshistoria eller tidigare rökare som slutade röka <6 månader före besök 1 (inklusive alla former av tobak, e-cigaretter (vaping) och andra fritidsläkemedel inklusive marijuana).
13. Historik om nuvarande eller tidigare alkohol- eller drogmissbruk under de 12 månaderna före screening. Användningen av oral cannabis är tillåten.
14. Aktuell diagnos av cancer eller oåterkallelig cancer som inte har varit i fullständig remission i minst 5 år före besök 1. OBS: Squamous cell och basalcellkarcinom i huden och cervikalcancer Tiden för registrering är inte uteslutande.
15. Historik om dokumenterad immunkomplexsjukdom (typ III -överkänslighetsreaktioner) mot monoklonal antikropp (MAB) administrering.
16. Historik om överkänslighet eller anafylax till alla komponenter i AZD8630 -formulering.
17. Historia om anafylax eller pågående kliniskt viktig allvarlig allergi, bedömd av utredaren, eller historia av anafylax som krävde användning av epinefrin/adrenalin eller sjukhusvistelse.
18. En Helminth -parasitinfektion diagnostiserad inom 24 veckor efter screening som inte har behandlats eller inte har svarat på standard för vårdterapi.

19. Användning av följande läkemedel inom den angivna tiden före screening:

    1. Behandling med marknadsförda eller undersökande biologik för astma eller immunologisk sjukdom inom fyra månader eller minst 5 halveringstid, beroende på vad som är längre, före screeningbesöket.
    2. Systemiska steroider inom fyra veckor före screeningbesöket. Obs: Intranasal steroidanvändning är tillåten, förutsatt att det har funnits en stabil behandlingsprogram i 4 veckor.
    3. Levande, dämpat eller mRNA -vaccin under de fyra veckorna före visning av besök.
    4. Varje systemisk immunsuppressiv terapi inom tre månader efter screeningbesök fram till slutet av uppföljningsperioden.
    5. Användning av allergenimmunoterapi inom tre månader efter screeningbesök, med undantag för stabil underhållsdosallergen-specifik immunterapi startade 4 veckor före screeningbesök.
    6. Bronkial termoplastik under de senaste 12 månaderna före visning av besök.
    7. Mottagande av immunglobulin eller blodprodukter inom fyra veckor före visning av besök.
20. Deltagande i en annan klinisk studie med en studieintervention som administrerades inom 5 halveringstider eller i enlighet med lokala bestämmelser (beroende på vad som är längre) före screening.