Bezpečnost, farmakokinetická a farmakodynamická studie kdysi denně inhalovaného AZD8630 u dospělých s astmatem

Kritéria pro zařazení:

1 Účastníci, kteří zdokumentovali diagnózu lékaře po dobu nejméně 12 měsíců, o čemž svědčí některá z následujících:

1. Post-bronchodilatátor (BD) Reverzibilita FEV1 ≥ 12% a ≥ 200 mililitrů (ML) do 5 let před návštěvou 1, při návštěvě 1 nebo
2. Průměrná denní variabilita exspiračního toku v maximálním výdechu (PEF)> 10% během 2 týdnů do 5 let před návštěvou 1 nebo
3. Variabilita FEV1> 12% a 200 ml mezi libovolnými 2 klinickými návštěvami do 5 let před návštěvou 1 nebo
4. Pozitivní test bronchiální výzvy do 5 let před návštěvou 1. Pozitivní test je definován jako pokles FEV1 z předběžné výzvy ≥ 20% se standardními dávkami methacholinu nebo ≥ 5% se standardizovanou hyperventilací, hypertonickým solným nebo mannitolovým výzvou, nebo
5. Test pozitivního cvičení do 5 let před návštěvou 1. Pozitivní test je definován jako pokles FEV1> 10% a> 200 ml z předběžné výzvy, nebo

6. Významné zvýšení funkce plic po 4 týdnech inhalačních protizánětlivých léčby kortikosteroidů (ICS) do 5 let před návštěvou 1, definované jako zvýšení FEV1> 12% a 200 ml (nebo PEF o> 20%).

   3 ošetřené středními nebo vysokou dávkovou IC (podle Gina 2023) v kombinaci s dlouhodobě působícími beta-agonisty (LABA) (Gina Krok 4 nebo 5 terapie); Dávka ICS musí být stabilní po dobu nejméně 30 dnů před návštěvou 1. ICS lze obsahovat v kombinovaném produktu ICS-Laba s pevnou dávkou.

   -Léčba dalšími terapiemi astmatického ovladače (např. Dlouhodobě působící muskariničtí agonisté) ve stabilní dávce ≥ 30 dnů před návštěvou je povolena 1.

   4 skóre dotazníku astmatu-6 (ACQ-6) v rozmezí 0,75-3 při screeningu i randomizaci.

   5 Pre-bronchodilatátor FEV1 ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 dílů na miliardu (PPB) při screeningu i randomizaci. 7 Nejméně 70% souladu s obvyklým astmatem na pozadí během screeningového období (14 dní před randomizací) na základě denního astmatu EPROS. Během screeningového období (14 dní před randomizací) během screeningového období nejméně 70% soulad s elektronicky zaznamenaným účastníkem. To je definováno jako dokončení EPRO jakékoli 10 ráno a 10 večerů za posledních 14 dní před randomizací.

   8 Minimálně 70% soulad s měřením PEF během období screeningu (14 dní před randomizací). To je definováno jako provádění PEF pro jakékoli 10 dopoledne a jakékoli 10 večerů za posledních 14 dní před randomizací.

   9 Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 35 kilogramů na metr (kg/m2) včetně a hmotnosti nejméně 45 kg v době podpisu informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Životní astma definovaná jako anamnéza významné epizody astmatu zahrnující intubaci, respirační zastavení, hypoxické záchvaty nebo synkopaální epizody související s astmatem.
2. Dokončená léčba respirační infekce a/nebo exacerbace astmatu pomocí systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik za 4 týdny před návštěvou 1 nebo během období screeningu.
3. Klinicky důležité plicní onemocnění jiné než astma; včetně, ale nejen na účastníky se koexistujícím chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD).

4. Jakákoli porucha, včetně, ale bez omezení na kardiovaskulární, gastrointestinální, jaterní, ledvinové, neurologické, muskuloskeletální, infekční, endokrinní, metabolické, hematologické, psychiatrické nebo hlavní fyzické poškození, které není stabilní v názoru vyšetřovatele a mohlo by to:

   1. Ovlivnit bezpečnost účastníka v průběhu studie.
   2. Ovlivňovat zjištění studie nebo interpretace.
   3. Bránit schopnosti účastníka dokončit celou studii.
5. Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele mají důkaz aktivní tuberkulózy (TB) nebo jsou v současné době léčbou aktivní nebo latentní TB. Zkoumání aktivního nebo latentního TB s testem uvolňování interferonu (IGRA) a/nebo rentgenového rentgenu hrudníku by mělo být zváženo pouze tehdy, pokud je považován za klinicky označený hlavním vyšetřovatelem.

6. Lékařská anamnéza nebo léčba hepatitidy B nebo hepatitidy C, s výjimkou léčené hepatitidy C, jak je definována:

   1. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG).
   2. Pozitivní test na jádro protilátku proti anti-hepatitidě B (HBC AB): Účastníci, kteří testují pozitivní na anti-HBC AB, ale negativní na HBSAG, může být zapsán, pokud je jejich výsledek testu na hepatitidu B (HBV) negativní.
   3. Pozitivní test na protilátku proti anti-hepatitidě C: Účastníci, kteří testují pozitivní na protilátku proti anti-hepatitidě C, může být zapsán, pokud je jejich výsledek jejich výsledek virové ribonukleové kyseliny C (RNA) negativní v nepřítomnosti cirhózy.
7. Účastníci se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo s pozitivním testem HIV při screeningu.

8. Jakákoli jiná klinicky relevantní abnormální zjištění v laboratorním testování, včetně hematologie a klinické chemie, na vitálních funkcích, elektrokardiogramu (EKG) nebo fyzickém vyšetření mezi souhlasem a randomizací, které by podle názoru vyšetřovatele nebo lékařského monitoru mohly ohrozit bezpečnost účastníka Ve studii nebo narušování hodnocení studijní intervence. Abnormální zjištění zahrnují, ale nejsou omezeny na:

   1. Alaninová aminotransferáza/transamináza (ALT) nebo aspartát aminotransferáza/transamináza ast> 2 × horní hranice normálního (ULN).
   2. Celkový bilirubin (TBL)> 1,5 × Uln (pokud není kvůli Gilbertově chorobě).
   3. Důkaz chronického onemocnění jater.
9. Vrozený dlouhý syndrom QT nebo prodloužený QT korigoval na srdeční frekvenci Fridericia (QTCF)> 470 ms nebo historie prodloužení QT spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.
10. Současná neošetřená nebo nekontrolovaná arytmie (např. Multifokální předčasná komorová kontrakce, BigEminy, Trigeminy, komorová tachykardie). Poznámka: Účastníci s klinicky významným sinusovým uzlem/bradykardií nebo atrioventrikulárním (AV) blokem druhého nebo třetího stupně mohou být zahrnuti, pokud jsou ošetřeni kardiostimulátorem.
11. Účastníci s nedávným (do 3 měsíců od návštěvy 1) infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, mrtvice, perkutánní koronární intervence a roubením koronární tepny (do 6 měsíců od návštěvy 1).
12. Současní kuřáci, bývalí kuřáci s historií> 10 balíčků nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit <6 měsíců před návštěvou 1 (včetně všech forem tabáku, e-cigaret (vaping) a další rekreační drogy včetně marihuany).
13. Historie současného nebo předchozího zneužití alkoholu nebo drog ve 12 měsících před screeningem. Použití ústního konopí je povoleno.
14. Současná diagnóza rakoviny nebo neresekovatelné rakoviny, která nebyla v úplné remisi po dobu nejméně 5 let před návštěvou 1. Poznámka: Spiloces buněčné a bazální buněčné karcinomy kůže a cervikální karcinom-insitu, které byly ošetřeny a považovány Čas zápisu není vylučující.
15. Historie zdokumentovaného onemocnění imunitního komplexu (hypersenzitivní reakce typu III) na podání monoklonální protilátky (MAB).
16. Historie přecitlivělosti nebo anafylaxe na jakékoli složky formulace AZD8630.
17. Historie anafylaxe nebo pokračující klinicky důležitá vážná alergie, jak je posuzováno vyšetřovatelem nebo historií anafylaxe, která vyžadovala použití epinefrinu/adrenalinu nebo hospitalizace.
18. Helmintská parazitická infekce diagnostikovaná do 24 týdnů od screeningu, která nebyla léčena nebo neodpověděla na standard terapie péče.

19. Použití následujících léčivých přípravků ve stanovené době před screeningem:

    1. Léčba na trh nebo vyšetřovací biologie pro astma nebo imunologické onemocnění do 4 měsíců nebo minimálně 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou.
    2. Systémové steroidy do 4 týdnů před screeningovou návštěvou. Poznámka: Je povoleno použití intranazálního steroidu za předpokladu, že došlo k stabilnímu léčebnému režimu po dobu 4 týdnů.
    3. Živá, oslabená nebo mRNA vakcína ve 4 týdnech před screeningovou návštěvou.
    4. Jakákoli systémová imunosupresivní terapie do 3 měsíců od návštěvy screeningu až do konce období sledování.
    5. Použití imunoterapie alergenové do 3 měsíců od screeningové návštěvy, s výjimkou stabilní imunoterapie specifické pro alergen-specifickou pro stabilní údržbu začalo 4 týdny před screeningovou návštěvou.
    6. Bronchiální termoplastika za posledních 12 měsíců před návštěvou promítání.
    7. Přijetí imunoglobulinu nebo krevních produktů do 4 týdnů před screeningovou návštěvou.
20. Účast na další klinické studii s intervencí studie prováděného do 5 poločasů nebo v souladu s místními předpisy (podle toho, co je delší) před screeningem.