Um estudo de segurança, farmacocinético e farmacodinâmico de AZD8630 inalado por um dia em adultos com asma

Critérios de inclusão:

1 participantes que documentaram o diagnóstico médico da asma por pelo menos 12 meses, como evidenciado por qualquer um dos seguintes:

1. Reversibilidade pós-broncodilatadora (BD) de Fev1 ≥ 12% e ≥ 200 mililitros (ml) dentro de 5 anos antes da visita 1, na visita 1 ou
2. Fluxo expiratório de pico (PEF) Variabilidade diária média> 10% durante um período de duas semanas dentro de 5 anos antes da visita 1, ou
3. Variabilidade de Fev1> 12% e 200 ml entre 2 visitas clínicas dentro de 5 anos antes da visita 1, ou
4. Teste positivo de desafio brônquico dentro de 5 anos antes da visita 1. Um teste positivo é definido como uma queda em Fev1 do pré-desafio de ≥ 20% com doses padrão de metacolina ou ≥ 5% com hiperventilação padronizada, solução salina hipertônica ou desafio de manitol, ou
5. Teste de desafio positivo do exercício dentro de 5 anos antes da visita 1. Um teste positivo é definido como uma queda em Fev1 de> 10% e> 200 ml de pré-desafio, ou

6. Aumento significativo na função pulmonar após 4 semanas de tratamento anti-inflamatório de corticosteróides inalados (ICS) dentro de 5 anos antes da visita 1, definida como um aumento em Fev1> 12% e 200 mL (ou PEF em> 20%).

   3 tratados com ICs de doses médias ou altas (conforme Gina 2023) em combinação com beta-agonistas de ação prolongada (LABA) (Gina Etapa 4 ou 5 terapia); A dose de ICS deve ser estável por pelo menos 30 dias antes da visita 1. O ICS pode estar contido em um produto de combinação de dose fixa ICS-LABA.

   -Tratamento com terapias adicionais do controlador de asma (por exemplo, é permitido a magro-agonistas de ação prolongada) em uma dose estável ≥ 30 dias antes da visita 1.

   4 Pontuação do Questionário de Controle de Asthma (ACQ-6) no intervalo de 0,75-3 na triagem e randomização.

   5 Fev1 pré-broncodilatador ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 partes por bilhão (PPB) na triagem e randomização. 7 Pelo menos 70% de conformidade com a medicação usual da asma durante o período de triagem (14 dias antes da randomização) com base nos EPros diários da asma. Pelo menos 70% de conformidade com o participante registrado eletronicamente relatou os resultados do dispositivo (EPRO) durante o período de triagem (14 dias antes da randomização). Isso é definido como concluir o EPRO de 10 manhãs e 10 noites nos últimos 14 dias antes da randomização.

   8 Mínimo de 70% de conformidade com as medições do PEF durante o período de triagem (14 dias antes da randomização). Isso é definido como execução do PEF por 10 manhãs e 10 noites nos últimos 14 dias antes da randomização.

   9 Índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18 a 35 kg por metro (kg/m2) inclusive e peso pelo menos 45 kg no momento da assinatura do consentimento informado.

Critérios de exclusão:

1. A asma com risco de vida definida como uma história de episódios significativos de asma envolvendo intubação, parada respiratória, convulsões hipóxicas ou episódios sincopais relacionados à asma.
2. Tratamento concluído para infecção respiratória e/ou exacerbação de asma com corticosteróides sistêmicos e/ou antibióticos nas 4 semanas antes da visita 1 ou durante o período de triagem.
3. Doença pulmonar clinicamente importante que não a asma; incluindo, entre outros, participantes com doença pulmonar obstrutiva crônica coexistente (DPOC).

4. Qualquer distúrbio, incluindo, entre outros, cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, musculoesquelético, infeccioso, endócrino, metabólico, hematológico, psiquiátrico ou maior comprometimento físico que não é estável na opinião do investigador e poderia::

   1. Afetar a segurança do participante ao longo do estudo.
   2. Influenciar os achados do estudo ou a interpretação.
   3. Impedir a capacidade do participante de concluir todo o estudo.
5. Os participantes que, na opinião do investigador, têm evidências de tuberculose ativa (TB) ou atualmente estão em tratamento para TB ativa ou latente. A investigação para TB ativa ou latente com o ensaio de liberação de gama interferon (IGRA) e/ou raios X de tórax só devem ser considerados se considerados clinicamente indicados pelo investigador principal.

6. Histórico médico ou tratamento para hepatite B ou hepatite C, exceto a hepatite C curada, conforme definido por:

   1. Teste positivo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAG).
   2. Teste positivo para anticorpo anti-hepatite B (HBC AB): os participantes que testam positivo para anti-HBC AB, mas negativos para HBsAg podem ser inscritos se o resultado do teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) for negativo.
   3. Teste positivo para anticorpo anti-hepatite C: Os participantes que testam positivos para o anticorpo anti-hepatite C podem ser incluídos se o resultado do teste do ácido ribonucleico viral da hepatite C (RNA) for negativo na ausência de cirrose.
7. Participantes com vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV) ou com um teste positivo no HIV na triagem.

8. Quaisquer outros achados anormais clinicamente relevantes em testes de laboratório, incluindo hematologia e química clínica, em sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) ou exame físico entre consentimento e randomização, que, na opinião do investigador ou monitor médico, pode comprometer a segurança do participante no estudo ou interferir na avaliação da intervenção do estudo. Os achados anormais incluem, mas não estão limitados a:

   1. Alanina aminotransferase/transaminase (ALT) ou aspartato aminotransferase/transaminase AST> 2 × limite superior do normal (ULN).
   2. Bilirrubina total (TBL)> 1,5 × ULN (a menos que devido à doença de Gilbert).
   3. Evidência de doença hepática crônica.
9. Síndrome de QT longa congênita ou QT prolongado corrigido para freqüência cardíaca por Fridericia (QTCF)> 470 ms ou histórico de prolongamento do QT associado a outros medicamentos que exigiam descontinuação desse medicamento.
10. Arritmia atual não tratada ou não controlada (por exemplo, contrações ventriculares prematuras multifocais, BigMiny, Trigeminy, taquicardia ventricular). NOTA: Os participantes com doença nodal sinusal clinicamente significativa/bradicardia ou bloco atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau do tipo 2 podem ser incluídos se tratados com marcapasso.
11. Participantes com infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses após a visita 1), angina de peito instável, acidente vascular cerebral, intervenção coronariana percutânea e enxerto de desvio da artéria coronariana (dentro de 6 meses após a visita 1).
12. Fumantes atuais, ex-fumantes com> 10 anos de história, ou ex-fumantes que pararam de fumar <6 meses antes da visita 1 (incluindo todas as formas de tabaco, cigarros eletrônicos (vaping) e outros medicamentos recreativos, incluindo maconha).
13. História do uso indevido de álcool ou drogas atuais ou anteriores nos 12 meses anteriores à triagem. O uso de cannabis oral é permitido.
14. Diagnóstico atual de câncer ou câncer irressecável que não está em remissão completa há pelo menos 5 anos antes da visita 1. Nota: Celas escamosas e carcinomas celulares basais da pele e carcinoma cervical em situ que foram tratados e considerados curados em O tempo da inscrição não é excludente.
15. História da doença do complexo imune documentado (reações de hipersensibilidade do tipo III) à administração de anticorpos monoclonais (MAB).
16. História de hipersensibilidade ou anafilaxia para qualquer componente da formulação AZD8630.
17. História da anafilaxia ou alergia séria clinicamente importante, julgada pelo investigador, ou história da anafilaxia que exigia o uso de epinefrina/adrenalina ou hospitalização.
18. Uma infecção parasitária do helminto diagnosticada dentro de 24 semanas após a triagem que não foi tratada ou não respondeu ao padrão de terapia de assistência.

19. Uso dos seguintes medicamentos dentro do tempo especificado antes da triagem:

    1. Tratamento com biológicos comercializados ou de investigação para asma ou doença imunológica dentro de 4 meses ou no mínimo 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da visita de triagem.
    2. Esteróides sistêmicos dentro de 4 semanas antes da visita de triagem. NOTA: É permitido o uso intranasal de esteróides, desde que haja um regime de tratamento estável por 4 semanas.
    3. Vacina ao vivo, atenuada ou mRNA nas 4 semanas antes da visita à triagem.
    4. Qualquer terapia imunossupressora sistêmica dentro de 3 meses após a visita de triagem até o final do período de acompanhamento.
    5. O uso da imunoterapia com alérgenos dentro de 3 meses após a visita de triagem, exceto a imunoterapia específica da dose estável de manutenção, começou 4 semanas antes da visita à triagem.
    6. Termoplastia brônquica nos últimos 12 meses antes da visita à triagem.
    7. Recebimento de imunoglobulina ou produtos sanguíneos dentro de 4 semanas antes da visita à triagem.
20. Participação em outro estudo clínico com uma intervenção do estudo administrada em 5 meia-vida ou de acordo com os regulamentos locais (o que for mais longo) antes da triagem.