En sikkerhed, farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af en gang dagligt inhaleret AZD8630 hos voksne med astma

Inkluderingskriterier:

1 Deltagere, der har dokumenteret læge-diagnose af astma i mindst 12 måneder, som det fremgår af et af følgende:

1. Post-bronchodilator (BD) reversibilitet af FEV1 ≥ 12% og ≥ 200 ml (ML) inden for 5 år før besøg 1, ved besøg 1 eller
2. Peak Exciratory Flow (PEF) gennemsnitlig daglig variation> 10% over en 2-ugers periode inden for 5 år før besøg 1, eller
3. Variabilitet af FEV1> 12% og 200 ml mellem 2 kliniske besøg inden for 5 år før besøg 1, eller
4. Positiv bronchial udfordringstest inden for 5 år før besøg 1. En positiv test defineres som et fald i FEV1 fra præ-udfordring på ≥ 20% med standarddoser af methacholin eller ≥ 5% med standardiseret hyperventilation, hypertonisk saltvand eller mannitol-udfordring, eller
5. Positiv træningsudfordringstest inden for 5 år før besøg 1. En positiv test defineres som et fald i FEV1 på> 10% og> 200 ml fra forududfordring, eller

6. Betydelig stigning i lungefunktion efter 4 ugers inhalerede kortikosteroider (ICS) antiinflammatorisk behandling inden for 5 år før besøg 1, defineret som en stigning i FEV1> 12% og 200 ml (eller PEF med> 20%).

   3 behandlet med mellem- eller høj dosis ICS (pr. Gina 2023) i kombination med langtidsvirkende beta-agonister (LABA) (GINA-trin 4 eller 5-terapi); Dosis ICS skal være stabil i mindst 30 dage før besøg 1. ICS kan indeholdes i et ICS-LABA-faste-dosis kombinationsprodukt.

   -Behandling med yderligere astmakontrolterapier (f.eks. Langvirkende muscariniske agonister) i en stabil dosis ≥ 30 dage før besøg 1 er tilladt.

   4 Astma Control-spørgeskema-6 (ACQ-6) score i området 0,75-3 ved både screening og randomisering.

   5 Pre-Bronchodilator FEV1 ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 dele pr. Milliard (PPB) ved både screening og randomisering. 7 Mindst 70% overholdelse af sædvanlig astma -baggrundsmedicin i screeningsperioden (14 dage før randomisering) baseret på de daglige astma -ePros. Mindst 70% overholdelse af elektronisk registreret deltager rapporterede Resultater (EPRO) enhedsafslutning i løbet af screeningsperioden (14 dage før randomisering). Dette defineres som at afslutte EPRO alle 10 morgener og 10 aftener i de sidste 14 dage før randomisering.

   8 Minimum 70% overholdelse af PEF -målinger i løbet af screeningsperioden (14 dage før randomisering). Dette defineres som udførelse af PEF til 10 morgener og alle 10 aftener i de sidste 14 dage før randomisering.

   9 Body Mass Index (BMI) inden for området 18 til 35 kg pr. Meter (kg/m2) inklusive og vægt mindst 45 kg på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Livstruende astma defineret som en historie med signifikant astma-episode (er), der involverer intubation, respiratorisk arrestation, hypoxiske anfald eller astma-relaterede syncopale episoder (er).
2. Afsluttet behandling af luftvejsinfektion og/eller astmaforværring med systemiske kortikosteroider og/eller antibiotika i de 4 uger før besøg 1 eller i screeningsperioden.
3. Klinisk vigtig lungesygdom bortset fra astma; inklusive men ikke begrænset til deltagere med co-eksisterende kronisk obstruktiv lungesygdom (KOLS).

4. Enhver lidelse, herunder, men ikke begrænset til, kardiovaskulær, gastrointestinal, lever, nyre, neurologisk, muskuloskeletal, infektiøs, endokrin, metabolisk, hæmatologisk, psykiatrisk eller større fysisk svækkelse, der ikke er stabil i meningsundersøgeren og kunne:

   1. Påvirker deltagerens sikkerhed gennem hele undersøgelsen.
   2. Påvirke resultaterne af undersøgelsen eller fortolkningen.
   3. Hæmmer deltagerens evne til at gennemføre hele undersøgelsen.
5. Deltagere, der efter efterforskerens mening har bevis for aktiv tuberkulose (TB) eller i øjeblikket er på behandling for aktiv eller latent TB. Undersøgelse for aktiv eller latent TB med interferon gamma-frigørelsesassay (IGRA) og/eller røntgenbillede af brystet bør kun overvejes, hvis den anses for klinisk angivet af den vigtigste efterforsker.

6. Medicinsk historie eller behandling af hepatitis B eller hepatitis C, bortset fra hærdet hepatitis C, som defineret af:

   1. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg).
   2. Positiv test for anti-hepatitis B-kerneantistof (HBC AB): Deltagere, der tester positivt for anti-HBC AB, men negativt for HBsAg, kan tilmeldes, hvis deres hepatitis B-virus (HBV) DNA-testresultat er negativt.
   3. Positiv test for anti-hepatitis C-antistof: Deltagere, der tester positivt for anti-hepatitis C-antistof, kan tilmeldes, hvis deres hepatitis C-virusribonukleinsyre (RNA) testresultat er negativt i fravær af cirrhose.
7. Deltagere med kendt human immundefektvirus (HIV) eller med en positiv HIV -test ved screening.

8. Eventuelle andre klinisk relevante unormale fund inden for laboratorietest, herunder hæmatologi og klinisk kemi, på vitale tegn, elektrokardiogram (EKG) eller fysisk undersøgelse mellem samtykke og randomisering, at efter efterforskerens eller medicinske monitor kompromitterer sikkerheden for deltageren I undersøgelsen eller forstyrrer evalueringen af ​​undersøgelsesinterventionen. Unormale fund inkluderer, men er ikke begrænset til:

   1. Alaninaminotransferase/transaminase (ALT) eller aspartataminotransferase/transaminase AST> 2 × øvre grænse for normal (ULN).
   2. Total Bilirubin (TBL)> 1,5 × ULN (medmindre på grund af Gilberts sygdom).
   3. Bevis for kronisk leversygdom.
9. Medfødt langt QT -syndrom eller langvarig QT korrigeret for hjerterytme af Fridericia (QTCF)> 470 ms eller historie af QT -forlængelse forbundet med andre medicin, der krævede seponering af denne medicin.
10. Nuværende ubehandlet eller ukontrolleret arytmi (f.eks. Multifokale for tidlige ventrikulære sammentrækninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi). Bemærk: Deltagere med klinisk signifikant sinuskodal sygdom/bradykardi eller type 2 anden- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) -blok kan inkluderes, hvis den behandles med pacemaker.
11. Deltagere med nylige (inden for 3 måneder efter besøg 1) myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, slagtilfælde, perkutan koronar intervention og koronar bypass -podning (inden for 6 måneder efter besøg 1).
12. Aktuelle rygere, tidligere rygere med> 10 pakkerårshistorie eller tidligere rygere, der stoppede med at ryge <6 måneder før besøg 1 (inklusive alle former for tobak, e-cigaretter (vaping) og andre rekreative stoffer, herunder marihuana).
13. Historie om nuværende eller tidligere misbrug af alkohol eller stof i de 12 måneder før screening. Brugen af ​​oral cannabis er tilladt.
14. Aktuel diagnose af kræft eller ikke-omsættelig kræft, der ikke har været i fuldstændig remission i mindst 5 år før besøgt 1. Bemærk: Squamous-celle og basalcellekarcinomer i huden og cervikal carcinom-in-situ, der er blevet behandlet og betragtet som kureret på Tidspunktet for tilmelding er ikke ekskluderende.
15. Historie om dokumenteret immunkompleks sygdom (type III overfølsomhedsreaktioner) på monoklonalt antistof (MAB) administration.
16. Historie om overfølsomhed eller anafylaksi over for eventuelle komponenter i AZD8630 -formulering.
17. Historie om anafylaksi eller løbende klinisk vigtig alvorlig allergi, bedømt af efterforskeren eller anafylaksishistorie, der krævede anvendelse af epinephrin/adrenalin eller indlæggelse.
18. En helminth -parasitisk infektion diagnosticeret inden for 24 uger efter screening, som ikke er blevet behandlet eller ikke har reageret på standard for plejeterapi.

19. Brug af følgende medicin inden for det specificerede tidspunkt før screening:

    1. Behandling med markedsført eller undersøgelsesbiologisk for astma eller immunologisk sygdom inden for 4 måneder eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, inden screeningsbesøget.
    2. Systemiske steroider inden for 4 uger før screeningsbesøget. Bemærk: Intranasal steroidbrug er tilladt, forudsat at der har været et stabilt behandlingsregime i 4 uger.
    3. Live, svækket eller mRNA -vaccine i de 4 uger før screeningsbesøg.
    4. Enhver systemisk immunsuppressiv terapi inden for 3 måneder efter screeningsbesøg indtil afslutningen af ​​opfølgningsperioden.
    5. Brug af allergenimmunoterapi inden for 3 måneder efter screeningsbesøg bortset fra stabil vedligeholdelsesdosisallergen-specifik immunterapi startede 4 uger før screeningsbesøg.
    6. Bronchial termoplastik i de sidste 12 måneder før screeningsbesøg.
    7. Modtagelse af immunoglobulin eller blodprodukter inden for 4 uger før screeningsbesøg.
20. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med en undersøgelsesintervention administreret inden for 5 halveringstider eller i overensstemmelse med lokale regler (alt efter hvad der er længere) inden screening.