Een veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische studie van eenmaal daags geïnhaleerde AZD8630 bij volwassenen met astma

Inclusiecriteria:

1 Deelnemers die de arts-diagnose van astma al minstens 12 maanden hebben gedocumenteerd, zoals blijkt uit een van de volgende:

1. Post-bronchodilator (BD) omkeerbaarheid van FEV1 ≥ 12% en ≥ 200 milliliter (ml) binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1, bij bezoek 1 of
2. Piek expiratoire stroming (PEF) gemiddelde dagelijkse variabiliteit> 10% gedurende een periode van 2 weken binnen 5 jaar voorafgaand aan een bezoek aan 1, of
3. Variabiliteit van FEV1> 12% en 200 ml tussen 2 klinische bezoeken binnen 5 jaar voorafgaand aan een bezoek aan 1, of
4. Positieve bronchiale uitdagingstest binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1. Een positieve test wordt gedefinieerd als een daling van FEV1 uit pre-challenge van ≥ 20% met standaarddoses methacholine of ≥ 5% met gestandaardiseerde hyperventilatie, hypertone zoutoplossing of Mannitol-uitdaging, of
5. Positieve oefeningsuitdagingstest binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1. Een positieve test wordt gedefinieerd als een daling van FEV1 van> 10% en> 200 ml van pre-challenge, of

6. Significante toename van de longfunctie na 4 weken van geïnhaleerde corticosteroïden (ICS) ontstekingsremmende behandeling binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1, gedefinieerd als een toename van FEV1> 12% en 200 ml (of PEF met> 20%).

   3 behandeld met middelgrote of hoge dosis (volgens Gina 2023) in combinatie met langwerkende bèta-agonisten (LABA) (Gina Stap 4 of 5-therapie); De dosis IC's moet minimaal 30 dagen stabiel zijn voor een bezoek aan 1. De IC's kunnen worden opgenomen in een ICS-Laba-combinatie van vaste dosis combinatieproduct.

   -Behandeling met aanvullende astma-controller-therapieën (bijv. Langwerkende muscarine-agonisten) bij een stabiele dosis ≥ 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1 is toegestaan.

   4 Astma Control Questionnaire-6 (ACQ-6) score in het bereik van 0,75-3 bij zowel screening als randomisatie.

   5 Pre-bronchodilator FEV1 ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 delen per miljard (PPB) bij zowel screening als randomisatie. 7 Ten minste 70% naleving van de gebruikelijke astma -achtergrondmedicatie tijdens de screeningperiode (14 dagen voorafgaand aan randomisatie) op basis van de dagelijkse astma -ePros. Ten minste 70% naleving van elektronisch geregistreerde deelnemers gerapporteerde resultaten (EPRO) apparaat voltooid tijdens de screeningperiode (14 dagen voorafgaand aan randomisatie). Dit wordt gedefinieerd als het voltooien van de EPRO elke 10 ochtenden en 10 avonden in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.

   8 Minimaal 70% naleving van PEF -metingen tijdens de screeningperiode (14 dagen voorafgaand aan randomisatie). Dit wordt gedefinieerd als het uitvoeren van PEF gedurende 10 ochtenden en elke 10 avonden in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.

   9 Body Mass Index (BMI) binnen het bereik van 18 tot 35 kilogram per meter (kg/m2) inclusief en gewicht ten minste 45 kg op het moment van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Levensbedreigende astma gedefinieerd als een geschiedenis van significante astma-aflevering (en) met intubatie, ademhalingsstation, hypoxische aanvallen of astma-gerelateerde syncopale aflevering (s).
2. Voltooide behandeling voor luchtweginfectie en/of astma -exacerbatie met systemische corticosteroïden en/of antibiotica in de 4 weken voorafgaand aan een bezoek aan 1 of tijdens de screeningperiode.
3. Klinisch belangrijke longziekte anders dan astma; inclusief maar niet beperkt tot deelnemers met naast elkaar bestaande chronische obstructieve longziekte (COPD).

4. Elke aandoening, inclusief, maar niet beperkt tot, cardiovasculair, gastro -intestinale, lever, nier, neurologisch, musculoskeletaal, infectieus, endocrien, metabolisch, hematologisch, psychiatrische of belangrijke fysieke stoornissen die niet stabiel is in de mening van de onderzoeker en kon:

   1. Beïnvloeden de veiligheid van de deelnemer tijdens het onderzoek.
   2. Beïnvloeden de bevindingen van de studie of de interpretatie.
   3. Belemmert het vermogen van de deelnemer om de hele studie te voltooien.
5. Deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, bewijs hebben van actieve tuberculose (TB) of momenteel worden behandeld voor actieve of latente tuberculose. Onderzoek naar actieve of latente tuberculose met Interferon Gamma Release Assay (IGRA) en/of röntgenfoto van de borst mag alleen worden overwogen als het klinisch wordt aangegeven door de hoofdonderzoeker.

6. Medische geschiedenis van of behandeling voor hepatitis B of hepatitis C, behalve voor genezen hepatitis C, zoals gedefinieerd door:

   1. Positieve test voor hepatitis B oppervlakte -antigeen (HBSAG).
   2. Positieve test voor anti-hepatitis B kern antilichaam (HBC AB): deelnemers die positief testen op anti-HBC AB maar negatief voor HBsAg kunnen worden ingeschreven als hun HEPatitis B-virus (HBV) DNA-testresultaat negatief is.
   3. Positieve test voor anti-hepatitis C-antilichaam: deelnemers die positief testen op anti-hepatitis C-antilichaam kunnen worden ingeschreven als hun hepatitis C virale ribonucleïnezuur (RNA) -testresultaat negatief is in afwezigheid van cirrose.
7. Deelnemers met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of met een positieve HIV -test bij screening.

8. Alle andere klinisch relevante abnormale bevindingen in laboratoriumtests, waaronder hematologie en klinische chemie, over vitale tekenen, elektrocardiogram (ECG), of lichamelijk onderzoek tussen toestemming en randomisatie, die in de mening van de onderzoeker of medische monitor de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen in de studie of interfereren met de evaluatie van de onderzoeksinterventie. Abnormale bevindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   1. Alanine aminotransferase/transaminase (ALT) of aspartaat aminotransferase/transaminase AST> 2 x bovengrens van normaal (ULN).
   2. Totaal bilirubine (TBL)> 1,5 × uln (tenzij door de ziekte van Gilbert).
   3. Bewijs van chronische leverziekte.
9. Aangeboren lang QT -syndroom of langdurige QT gecorrigeerd voor hartslag door Fridericia (QTCF)> 470 ms of geschiedenis van QT -verlenging geassocieerd met andere medicijnen die stopzetten van die medicatie.
10. Huidige onbehandelde of ongecontroleerde aritmie (bijv. Multifocale voortijdige ventriculaire contracties, Bigeminy, Trigeminy, ventriculaire tachycardie). OPMERKING: Deelnemers met klinisch significante sinus-nodale ziekte/bradycardie of type 2 tweede- of derde graad atrioventriculair (AV) blok kunnen worden opgenomen als ze met pacemaker worden behandeld.
11. Deelnemers met recente (binnen 3 maanden na bezoek 1) myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte, percutane coronaire interventie en bypass -enten van de kransslagader (binnen 6 maanden na bezoek 1).
12. Huidige rokers, voormalige rokers met> 10 pack-jaar geschiedenis, of voormalige rokers die stopten met roken <6 maanden vóór bezoek 1 (inclusief alle vormen van tabak, e-sigaretten (vapen) en andere recreatieve medicijnen inclusief marihuana).
13. Geschiedenis van huidige of eerdere misbruik van alcohol of drugs in de 12 maanden voorafgaand aan de screening. Het gebruik van orale cannabis is toegestaan.
14. Huidige diagnose van kanker of niet-resecteerbare kanker die al minstens 5 jaar voorafgaand aan bezoek niet in volledige remissie is geweest. Opmerking: Plaveiselcel- en basale celcarcinomen van de huid en cervicaal carcinoom-in-situ die zijn behandeld en beschouwd als genezen bij De tijd van inschrijving is niet uitsluitend.
15. Geschiedenis van gedocumenteerde immuuncomplexziekte (type III overgevoeligheidsreacties) aan toediening van monoklonale antilichamen (MAB).
16. Geschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor alle componenten van AZD8630 -formulering.
17. Geschiedenis van anafylaxie of voortdurende klinisch belangrijke ernstige allergie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of geschiedenis van anafylaxie die het gebruik van epinefrine/adrenaline of ziekenhuisopname vereiste.
18. Een helminth parasitaire infectie gediagnosticeerd binnen 24 weken na screening die niet is behandeld of niet heeft gereageerd op standaard van zorgtherapie.

19. Gebruik van de volgende geneesmiddelen binnen de opgegeven tijd vóór de screening:

    1. Behandeling met op de markt gebrachte of onderzoeksbiologics voor astma of immunologische ziekte binnen 4 maanden of een minimum van 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het screeningbezoek.
    2. Systemische steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningbezoek. OPMERKING: Intranasaal steroïdengebruik is toegestaan, op voorwaarde dat er al 4 weken een stabiel behandelingsregime is geweest.
    3. Live, verzwakt of mRNA -vaccin in de 4 weken voorafgaand aan het screening van bezoek.
    4. Elke systemische immunosuppressieve therapie binnen 3 maanden na screeningbezoek tot het einde van de follow-up periode.
    5. Gebruik van allergeen immunotherapie binnen 3 maanden na screeningbezoek, behalve voor stabiele onderhoudsdosis allergeen-specifieke immunotherapie begonnen 4 weken voorafgaand aan het screening van bezoek.
    6. Bronchiale thermoplastiek in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan het screening van bezoek.
    7. Ontvangst van immunoglobuline of bloedproducten binnen 4 weken voorafgaand aan het screening van bezoek.
20. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksinterventie toegediend binnen 5 halfwaardetijd of in overeenstemming met lokale voorschriften (welke langer is) voorafgaand aan de screening.