Un estudio de seguridad, farmacocinético y farmacodinámico de AZD8630 inhalado una vez al día en adultos con asma

Criterios de inclusión:

1 Participantes que han documentado un diagnóstico médico de asma durante al menos 12 meses, como lo demuestra cualquiera de los siguientes:

1. Reversibilidad posterior al broncodilatador (BD) de FEV1 ≥ 12% y ≥ 200 mililitros (ml) dentro de los 5 años previos a la visita 1, en la visita 1 o
2. Variabilidad diaria promedio de flujo espiratorio máximo (PEF)> 10% durante un período de 2 semanas dentro de los 5 años previos a la visita 1, o
3. Variabilidad de FEV1> 12% y 200 ml entre 2 visitas clínicas dentro de los 5 años previos a la visita 1, o
4. Prueba de desafío bronquial positivo dentro de los 5 años previos a la visita 1. Una prueba positiva se define como una caída en el FEV1 del pre-desafío de ≥ 20% con dosis estándar de metacolina o ≥ 5% con hiperventilación estandarizada, solución salina hipertónica o desafío de manitol, o
5. Prueba de desafío de ejercicio positivo dentro de los 5 años previos a la visita 1. Una prueba positiva se define como una caída en FEV1 de> 10% y> 200 ml de antes del desafío, o

6. Aumento significativo en la función pulmonar después de 4 semanas de tratamiento antiinflamatorio de corticosteroides inhalados (ICS) dentro de los 5 años previos a la visita 1, definida como un aumento en FEV1> 12% y 200 ml (o PEF en> 20%).

   3 tratados con ICS de dosis media o alta (según GINA 2023) en combinación con agonistas beta de acción prolongada (LABA) (terapia Gina 4 o 5); La dosis de ICS debe estar estable durante al menos 30 días antes de la visita 1. El ICS puede estar contenido dentro de un producto combinado de dosis fija de ICS-LABA.

   -Tratamiento con terapias adicionales del controlador de asma (por ejemplo, agonistas muscarínicos de acción prolongada) a una dosis estable ≥ 30 días antes de la visita 1.

   4 puntaje de cuestionario de control de asma-6 (ACQ-6) en el rango 0.75-3 tanto en detección como en aleatorización.

   5 Pre-Broncodilator FEV1 ≥ 40%. 6 Feno ≥ 30 partes por mil millones (PPB) tanto en detección como aleatorización. 7 Al menos 70% de cumplimiento con la medicación de fondo de asma habitual durante el período de detección (14 días antes de la aleatorización) basado en el asma diario EPROS. Al menos el 70% del cumplimiento de los resultados de los participantes registrados electrónicamente (EPRO) de finalización del dispositivo durante el período de detección (14 días antes de la aleatorización). Esto se define como completar el EPRO 10 mañanas y 10 noches en los últimos 14 días antes de la aleatorización.

   8 Mínimo 70% Cumplimiento de las mediciones de PEF durante el período de detección (14 días antes de la aleatorización). Esto se define como la realización de PEF para 10 mañanas y 10 noches en los últimos 14 días antes de la aleatorización.

   9 Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 35 kilogramos por metro (kg/m2) inclusive y peso al menos 45 kg al momento de firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. El asma potencialmente mortal definida como una historia de episodios de asma significativos que involucran intubación, paro respiratorio, convulsiones hipóxicas o episodios sincopales relacionados con el asma.
2. Tratamiento completado para infección respiratoria y/o exacerbación del asma con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos en las 4 semanas previas a la visita 1 o durante el período de detección.
3. Enfermedad pulmonar clínicamente importante que no sea asma; Incluyendo, entre otros, participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica coexistente (EPOC).

4. Cualquier trastorno, incluido, entre otros, cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, musculoesquelético, infeccioso, endocrino, metabólico, hematológico, psiquiátrico o mayor físico que no es estable en la opinión del investigador y podría:

   1. Afectar la seguridad del participante durante todo el estudio.
   2. Influir en los hallazgos del estudio o la interpretación.
   3. Impedir la capacidad del participante para completar todo el estudio.
5. Los participantes que, en opinión del investigador, tienen evidencia de tuberculosis activa (TB) o actualmente están en tratamiento para la TB activa o latente. La investigación para la TB activa o latente con el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) y/o la radiografía de tórax solo debe considerarse si se considera clínicamente indicada por el investigador principal.

6. Antecedentes médicos o tratamiento para hepatitis B o hepatitis C, excepto la hepatitis C curada, según lo definido por:

   1. Prueba positiva para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG).
   2. Prueba positiva para el anticuerpo anti-hepatitis B (HBC AB): los participantes que dan positivo por anti-HBC AB pero negativo para HBSAG pueden inscribirse si su resultado de la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (HBV) es negativo.
   3. Prueba positiva para el anticuerpo anti-hepatitis C: los participantes que dan positivo por el anticuerpo anti-hepatitis C pueden inscribirse si su resultado de la prueba de la prueba de ácido ribonucleico viral de hepatitis C (ARN) es negativo en ausencia de cirrosis.
7. Participantes con virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH) o con una prueba de VIH positiva en la detección.

8. Cualquier otro hallazgo anormal clínicamente relevante en las pruebas de laboratorio, incluida la hematología y la química clínica, en los signos vitales, el electrocardiograma (ECG) o el examen físico entre el consentimiento y la aleatorización, que en opinión del investigador o el monitor médico, podría comprometer la seguridad del participante en el estudio o interferir con la evaluación de la intervención del estudio. Los hallazgos anormales incluyen, pero no se limitan a:

   1. Alanina aminotransferasa/transaminasa (ALT) o aspartato aminotransferasa/transaminasa AST> 2 × límite superior de lo normal (ULN).
   2. Bilirrubina total (TBL)> 1.5 × Uln (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert).
   3. Evidencia de enfermedad hepática crónica.
9. Síndrome de QT largo congénito o QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca por Fridericia (QTCF)> 470 ms o el historial de prolongación de QT asociado con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento.
10. Arritmia actual no tratada o no controlada (p. Ej., Contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigemínica, trigemínica, taquicardia ventricular). NOTA: Los participantes con enfermedad nudosa sinusal clínicamente significativa/bradicardia o bloque de Atrioventricular (AV) de segundo o tercer grado tipo 2 se pueden incluir si se trata con marcapasos.
11. Participantes con infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses de visita 1), angina de pectoris inestable, accidente cerebrovascular, intervención coronaria percutánea e injerto de derivación de la arteria coronaria (dentro de los 6 meses posteriores a la visita 1).
12. Los fumadores actuales, los ex fumadores con> 10 años de historia de la manada, o ex fumadores que dejaron de fumar <6 meses antes de visitar 1 (incluidas todas las formas de tabaco, cigarrillos electrónicos (vapeo) y otras drogas recreativas, incluida la marihuana).
13. Historia del mal uso de alcohol o drogas actuales en los 12 meses anteriores a la detección. Se permite el uso del cannabis oral.
14. Diagnóstico actual de cáncer o cáncer irresecible que no ha estado en remisión completa durante al menos 5 años antes de la visita 1. NOTA: Carcinomas de células escamosas y células basales de la piel y el carcinoma cervical en situ El tiempo de inscripción no es excluyente.
15. Historia de la enfermedad del complejo inmune documentada (reacciones de hipersensibilidad tipo III) a la administración de anticuerpos monoclonales (MAB).
16. Historia de hipersensibilidad o anafilaxia a cualquier componente de la formulación AZD8630.
17. Historia de anafilaxia o alergia grave clínicamente importante clínicamente importante, según lo juzgado por el investigador, o el historial de anafilaxia que requirió el uso de epinefrina/adrenalina u hospitalización.
18. Una infección parasitaria de helmintos diagnosticada dentro de las 24 semanas posteriores a la detección que no ha sido tratada o no ha respondido al estándar de terapia de atención.

19. Uso de los siguientes medicamentos dentro del tiempo especificado antes de la detección:

    1. Tratamiento con productos biológicos comercializados o de investigación para el asma o enfermedad inmunológica dentro de los 4 meses o un mínimo de 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la visita de detección.
    2. Los esteroides sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de detección. Nota: Se permite el uso de esteroides intranasales, siempre que haya habido un régimen de tratamiento estable durante 4 semanas.
    3. La vacuna en vivo, atenuada o ARNm en las 4 semanas anteriores a la visita de detección.
    4. Cualquier terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 3 meses posteriores a la visita de detección hasta el final del período de seguimiento.
    5. Uso de la inmunoterapia con alérgeno dentro de los 3 meses posteriores a la visita de detección, a excepción de la inmunoterapia específica de alérgenos de mantenimiento estable, comenzó la inmunoterapia específica de alérgenos, comenzó 4 semanas antes de la visita de detección.
    6. Termoplastia bronquial en los últimos 12 meses antes de la visita de detección.
    7. Recibo de inmunoglobulina o productos sanguíneos dentro de las 4 semanas previas a la visita de detección.
20. Participación en otro estudio clínico con una intervención de estudio administrada dentro de las 5 vidas medias o de acuerdo con las regulaciones locales (lo que sea más largo) antes de la detección.