En studie som utvärderar neoadjuvant kemoterapi, samtidig kemoradioterapi i kombination med dubbel immunkontrollblockering hos patienter med lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer

Inkluderingskriterier:

• Män eller kvinnor i åldern 18 till 75 år eller äldre;
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerade, oåterkalleliga (steg III) icke-småcelliga lungcancer (NSCLC);
• EGFR, ALK och ROS1 vildtyp;
• Ingen tidigare kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, riktad terapi eller immunterapi;
• Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
• WHO: s prestationsstatus (PS) på 0 eller 1;
• Kvinnliga personer får inte amma;
• Kvinnor med barnfödelsepotential (WOCBP) måste gå med på att använda preventivmedel under studiebehandlingen och i 5 månader efter den sista dosen av studiemedicin (dvs 30 dagar [en ägglossningscykel] plus cirka fem halveringstid av studiemedlet);
• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen av följande kriterier:
• Tvingad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) ≥ 800 ml;
• Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Trombocyter ≥ 100 × 10⁹/L;
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
• Kreatinin clearance ≥ 50 ml/min som beräknas av Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault, 1976);
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × övre gräns för normal (Uln);
• AST och ALT ≤ 2,5 × uln.

Uteslutningskriterier:

1. Uteslutningskriterier för registrering för neoadjuvantterapi. Patienter bör inte gå in i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

   • Samtidig registrering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observation (icke-interventionell) klinisk studie;
   • Blandad liten cell och icke-småcellig lungcancerhistologi;
   • Föregående användning av anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4-antikroppar;
   • Den senaste tidens större operation inom fyra veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst;
   • Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste två åren;
   • Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit);
   • Historik om primär immunbrist;
   • Historik om organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression;
   • Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller kompromissa med patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke;
   • Känd historia om tuberkulos;
   • Historik om en annan primär malignitet inom 5 år före påbörjande behandling, med undantag för tillräckligt behandlat basal eller skivepitelcancer i huden eller cancer i livmoderhalsen in situ och sjukdomen som studeras;
   • Kvinnliga patienter som är gravida, ammande eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv metod för födelsekontroll.

2. Uteslutningskriterier för samtidig kemoradiering efter neoadjuvantterapi. Patienter bör inte ange den samtidiga kemoradiationsfasen om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

   • Patienter som utvecklar avlägsen metastas;
   • Patienter som utvecklar lokoregional sjukdomsprogression och bestrålningsdosen av normal vävnad kommer att överstiga gränsen.
   • Världshälsoorganisationen (WHO) prestationsstatus på 2-4;

   • Otillräckligt organ och märgfunktion enligt definitionen nedan:

     • Tvingad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) <800 ml
     • Absolut neutrofilantal <1,5 x 109/L (1500 per mm3)
     • Trombocyter <100 x 109/L (100 000 per mm3)
     • Hemoglobin <9,0 g/dl (5,59 mmol/L)
     • Serumkreatinin Cl <50 ml/min av Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976)
     • Serumbilirubin> 1,5 x övre gräns för normal (Uln).
     • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT)> 2,5 x uln.

3. Ytterligare uteslutningskriterier för konsolideringsterapi. Patienter bör inte ange konsolideringsterapi om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

   • Patienter som har utvecklats medan definitivt platina -baserad, samtidig kemoradieringsterapi;
   • Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicinering inom 28 dagar före den första dosen av iparomlimab och Tuvonralimab, med undantag från intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte kommer att överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en ekvivalig korticosteroid. Systemisk steroidadministration som krävs för att hantera toxiciteter som härrör från strålterapi som levereras som en del av kemoradieringsterapin för lokalt avancerad NSCLC är tillåtet.
   • Varje olöst toxicitet CTCAE> Grad 2 från den tidigare kemoradieringsterapin kommer att uteslutas från randomisering;
   • Patienter med grad ≥2 pneumonit från tidigare kemoradieringsterapi kommer att uteslutas från randomisering;
   • Eventuella föregående grad ≥3 immunrelaterade biverkningar (IRAE) medan de fick något tidigare immunterapiemedel eller något olöst IRAE> Grad 1.