Studie hodnotící neoadjuvantní chemoterapii, souběžná chemoradioterapie kombinovaná s blokádou duálního imunitního kontrolního bodu u pacientů s místně pokročilým nestřídkovým rakovinou plic

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let a starší;
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzeni lokálně pokročilý, neresekovatelný (fáze III) nemasoký buněčný karcinom plic (NSCLC);
• EGFR, ALK a ROS1 divoký typ;
• Žádná předchozí chemoterapie, radioterapie, chirurgie, cílená terapie nebo imunoterapie;
• Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
• Skóre výkonu WHO (PS) 0 nebo 1;
• Ženské subjekty nesmí kojit;
• Ženy s plodným potenciálem (WOCBP) musí souhlasit s použitím antikoncepce během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijního léčiva (tj. 30 dní [jeden ovulační cyklus] plus přibližně pět poločasů studijního léčiva);
• Přiměřená funkce orgánové a kostní dřeně, jak je definována podle následujících kritérií:
• Vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 800 ml;
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• Destičky ≥ 100 × 10⁹/l;
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno vzorem Cockcroft-Gault (Cockcroft a Gault, 1976);
• Bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN);
• AST a ALT ≤ 2,5 × Uln.

Kritéria pro vyloučení:

1. Kritéria vyloučení pro zápis do neoadjuvantní terapie. Pacienti by neměli vstoupit do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

   • Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii;
   • Smíšená histologie s malými buňkami a nemasoklícími buňkami;
   • Předchozí použití anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 protilátek;
   • Nedávná hlavní chirurgie do 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního přístupu;
   • Aktivní nebo předchozí zdokumentované autoimunitní onemocnění za poslední 2 roky;
   • Aktivní nebo předchozí zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerativní kolitida);
   • Historie primární imunodeficience;
   • Historie transplantace orgánů, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi;
   • Nekontrolovaná interkuntní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické kosmetické srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptické vředové onemocnění nebo onemocnění lidské imunodové onemocnění nebo lidské imunodové onemocnění (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (his), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (his), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv), hepatitida (hiv. Nemoc/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků na studium nebo ohrozily schopnost pacienta poskytovat písemný informovaný souhlas;
   • Známá historie tuberkulózy;
   • Historie další primární malignity do 5 let před zahájením léčby, s výjimkou přiměřeně léčeného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo rakoviny děložního čípku in situ a studovanou chorobu;
   • Pacienti, kteří jsou těhotní, kojení nebo mužské nebo pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nevyužívají účinnou metodu antikoncepce.

2. Kritéria vyloučení pro souběžnou chemoradiaci po neoadjuvantní terapii. Pacienti by neměli vstoupit do souběžné fáze chemoradiace, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

   • Pacienti, kteří se vyvíjejí vzdálené metastázy;
   • Pacienti, u kterých se vyvinou progresi lokoregionální onemocnění a dávka ozařování normální tkáně, překročí limit.
   • Světová zdravotnická organizace (WHO) výkonnostní stav 2-4;

   • Nedostatečná funkce orgánů a dřeně, jak je definováno níže:

     • Nucené výdechové objem za 1 sekundu (FEV1) <800ml
     • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l (1500 na mm3)
     • Destičky <100 x 109/l (100 000 na mm3)
     • Hemoglobin <9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
     • Sérum kreatinin CL <50 ml/min od Cockcroft-Gault vzorec (Cockcroft a Gault 1976)
     • Sérový bilirubin> 1,5 x horní hranice normálního (ULN).
     • Aspartátát transamináza (AST) a alanin transamináza (alt)> 2,5 x Uln.

3. Další kritéria vyloučení pro konsolidační terapii. Pacienti by neměli vstoupit do konsolidační terapie, pokud by byla splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

   • Pacienti, kteří postupovali při definitivní platinové, souběžné chemoradiační terapii;
   • Současné nebo předchozí použití imunosupresivních léků do 28 dnů před první dávkou iparomlimab a tuvonralimabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo ekvivalentních kortikosteroidů. Je povoleno systémové podávání steroidů potřebné k řízení toxicity vyplývající z radiační terapie dodávané jako součást chemoradiační terapie pro lokálně pokročilé NSCLC.
   • Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE> Stupeň 2 z předchozí chemoradiační terapie bude vyloučena z randomizace;
   • Pacienti se stupněm ≥ 2 pneumonitidy z předchozí chemoradiační terapie budou vyloučeni z randomizace;
   • Jakákoli předchozí stupeň ≥3 imunitní nežádoucí účinky (IRAE) při přijímání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakéhokoli nevyřešeného IRAE> stupně 1.