Eine Studie zur Bewertung der neoadjuvanten Chemotherapie, der gleichzeitigen Chemoradiotherapie in Kombination mit einer Doppel-Immun-Checkpoint-Blockade bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren oder älter;
• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare (Stadium III) nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) haben;
• EGFR, ALK und ROS1 Wildtyp;
• Keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, gezielte Therapie oder Immuntherapie;
• Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
• WHO -Leistungsstatus (PS) Punktzahl von 0 oder 1;
• Weibliche Probanden dürfen nicht stillen.
• Frauen mit Geburtspotential (WOCBP) müssen sich bereit erklären, während der Studienbehandlung und 5 Monate nach der letzten Dosis von Studienmedikamenten (d. H. 30 Tage [ein Ovulationszyklus] zuzüglich fünf Halbwertszeiten des Studienmedikamente) zu verwenden.
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion gemäß den folgenden Kriterien:
• Zwangsvolumen in 1 Sekunde (Fev1) ≥ 800 ml;
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• Blutplättchen ≥ 100 × 10⁹/l;
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, wie durch die Cockcroft-Gault-Formel berechnet (Cockcroft und Gault, 1976);
• Serum Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze von Normal (ULN);
• AST und ALT ≤ 2,5 × ULN.

Ausschlusskriterien:

1. Ausschlusskriterien für die Einschreibung für die neoadjuvante Therapie. Patienten sollten nicht in die Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

   • Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie;
   • Gemischte kleine Zell- und nicht-kleinzellige Lungenkrebshistologie;
   • Vorherige Verwendung von Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Antikörpern;
   • Jüngste größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Eintritt in die Studie (ohne die Platzierung des Gefäßzugangs;
   • Aktive oder vorher dokumentierte Autoimmunerkrankung in den letzten 2 Jahren;
   • Aktive oder vorher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa);
   • Vorgeschichte der primären Immunschwäche;
   • Vorgeschichte der Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert;
   • Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric illness/social Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen;
   • Bekannte Geschichte der Tuberkulose;
   • Anamnese einer anderen primären Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem basalem oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder des untersuchten Krebses des Gebärmutterhalses;
   • Weibliche Patienten, die schwanger, stillende oder männliche oder weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential sind, die keine wirksame Methode zur Geburtenkontrolle anwenden.

2. Ausschlusskriterien für die gleichzeitige Geschichte nach neoadjuvanter Therapie. Die Patienten sollten nicht in die gleichzeitige Phase der Chemoradie eintreten, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

   • Patienten, die entfernte Metastasierung entwickeln;
   • Patienten, die das Fortschreiten der lokoregionalen Erkrankung und die Bestrahlungsdosis des normalen Gewebes entwickeln, überschreiten die Grenze.
   • Weltgesundheitsorganisation (WHO) Leistungsstatus von 2-4;

   • Unzureichende Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

     • Zwangsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <800 ml
     • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 109/l (1500 pro mm3)
     • Blutplättchen <100 x 109/l (100.000 pro mm3)
     • Hämoglobin <9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
     • Serum kreatinin cl <50 ml/min von der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976)
     • Serum Bilirubin> 1,5 x Obergrenze der Normalen (ULN).
     • Aspartattransaminase (AST) und Alanin -Transaminase (Alt)> 2,5 x Uln.

3. Weitere Ausschlusskriterien für die Konsolidierungstherapie. Patienten sollten nicht in die Konsolidierungstherapie eintreten, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

   • Patienten, die während der endgültigen platinbasierten, gleichzeitigen Chemoradiationstherapie fortgeschritten sind;
   • Aktuelle oder vorherige Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Iparomlimab und Tuvonralimab mit Ausnahmen von intranasalem und inhalierten Kortikosteroiden oder systemischem Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die nicht 10 mg/Tag von Prednison oder äquivalentem Kortikosteroid überschreiten. Die Verabreichung der Systemische Steroide, die zur Behandlung von Toxizitäten erforderlich ist, die sich aus der Strahlentherapie ergeben, die im Rahmen der Chemoraditionstherapie für lokal fortgeschrittene NSCLC abgegeben wird.
   • Jede ungelöste Toxizität CTCAE> Grad 2 aus der vorherigen Chemoraditionstherapie wird von der Randomisierung ausgeschlossen;
   • Patienten mit ≥2 Pneumonitis aus der früheren Chemoraditionstherapie werden von der Randomisierung ausgeschlossen.
   • Jeder immunbezogene unerwünschte Ereignis von ≥3 im Grad ≥3 (IRAE), während früherer Immuntherapiemittel oder ungelöste IRAE> Grad 1.