Un estudio que evalúa la quimioterapia neoadyuvante, la quimiorradioterapia concurrente combinada con un bloqueo de punto de control inmune dual en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzadas

Criterios de inclusión:

• Machos o mujeres de 18 a 75 años o más;
• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmadas histológicamente o citológicamente avanzadas, irresecibles (en etapa III) (CPNMC);
• EGFR, Alk y Ros1 de tipo salvaje;
• No hay quimioterapia previa, radioterapia, cirugía, terapia dirigida o inmunoterapia;
• Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
• Puntuación de estado de rendimiento de la OMS (PS) de 0 o 1;
• Los sujetos femeninos no deben estar amamantando;
• Las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) deben aceptar usar la anticoncepción durante el tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de fármaco del estudio (es decir, 30 días [un ciclo de ovulación] más aproximadamente cinco vidas medias del fármaco del estudio);
• Órgano adecuado y función de médula ósea según lo definido por los siguientes criterios:
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 800 ml;
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 × 10⁹/L;
• Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL;
• El espacio libre de creatinina ≥ 50 ml/min según lo calculado por la fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976);
• Bilirrubina sérica ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN);
• AST y ALT ≤ 2.5 × Uln.

Criterios de exclusión:

1. Criterios de exclusión para la inscripción para la terapia neoadyuvante. Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

   • Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional);
   • Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas;
   • Uso previo de anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4;
   • Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación del acceso vascular;
   • Enfermedad autoinmune documentada activa o previa en los últimos 2 años;
   • Enfermedad inflamatoria inflamatoria activa o previa (p. Ej. Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);
   • Historia de inmunodeficiencia primaria;
   • Historia de trasplante de órganos que requiere inmunosupresión terapéutica;
   • Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric Enfermedad/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito;
   • Historia conocida de tuberculosis;
   • Historia de otra malignidad primaria dentro de los 5 años previos al tratamiento de la prueba, excepto el carcinoma de células basales o escamosas tratadas adecuadamente de la piel o el cáncer del cuello uterino in situ y la enfermedad en estudio;
   • Pacientes mujeres embarazadas, amamantadas o hombres o mujeres de potencial reproductivo que no emplean un método efectivo de anticonceptivos.

2. Criterios de exclusión para la quimiorradiación concurrente después de la terapia neoadyuvante. Los pacientes no deben ingresar a la fase de quimiorradiación concurrente si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

   • Pacientes que desarrollan metástasis a distancia;
   • Los pacientes que desarrollan la progresión de la enfermedad locorregional y la dosis de irradiación del tejido normal excederán el límite.
   • Estado de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2-4;

   • Función inadecuada de órganos y médula como se define a continuación:

     • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <800 ml
     • Recuento absoluto de neutrófilos <1.5 x 109/L (1500 por mm3)
     • Plaquetas <100 x 109/L (100,000 por mm3)
     • Hemoglobina <9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
     • Creatinina sérica CL <50 ml/min por la fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976)
     • Bilirrubina sérica> 1.5 x límite superior de lo normal (ULN).
     • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT)> 2.5 x Uln.

3. Otros criterios de exclusión para la terapia de consolidación. Los pacientes no deben ingresar a la terapia de consolidación si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

   • Pacientes que han progresado al tiempo que se basa en la terapia de quimiorradiación concurrente basada en platino definitiva;
   • El uso actual o previo de la medicación inmunosupresora dentro de los 28 días antes de la primera dosis de iParomlimab y Tuvonralimab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroides equivalentes. La administración sistémica de esteroides requerida para manejar las toxicidades derivadas de la radioterapia administrada como parte de la terapia de quimiorradiación para la CPNMC localmente avanzada.
   • Cualquier toxicidad no resuelta CTCAE> Grado 2 de la terapia de quimiorradiación previa se excluirá de la aleatorización;
   • Los pacientes con neumonitis de grado ≥2 de la terapia de quimiorradiación previa serán excluidos de la aleatorización;
   • Cualquier evento adverso de grado anterior ≥3 (IRAE) mientras recibe cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier IRAE sin resolver> Grado 1.