Исследование, оценивающее неоадъювантную химиотерапию, одновременную химиолучевую терапию в сочетании с двойной иммунной блокадой контрольной точки у пациентов с локально распространенным немелкоклеточным раком легких

Критерии включения:

• Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет и старше;
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные локально распространенные, неоперабельные (стадия III) немелкоклеточный рак легкого (NSCLC);
• EGFR, ALK и ROS1 Wild-Type;
• Нет предварительной химиотерапии, лучевой терапии, хирургии, целевой терапии или иммунотерапии;
• Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
• WHOT -статус статуса (PS) 0 или 1;
• Женские субъекты не должны кормить грудью;
• Женщины деторождающего потенциала (WOCBP) должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы учебного препарата (то есть, 30 дней [один цикл овуляции] плюс приблизительно пять полураспада исследуемого препарата);
• Адекватная функция органа и костного мозга, как определено следующими критериями:
• Принудительный объем выдоха за 1 секунду (FEV1) ≥ 800 мл;
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л;
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
• Креатининовый клиренс ≥ 50 мл/мин, рассчитываемый формулой Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault, 1976);
• Сывороточный билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN);
• AST и Alt ≤ 2,5 × Uln.

Критерии исключения:

1. Критерии исключения для зачисления для неоадъювантной терапии. Пациенты не должны входить в исследование, если какой -либо из следующих критериев исключения будет выполнен:

   • Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не наблюдательное (не вмешательное) клиническое исследование;
   • Смешанная маленькая клеточная и немелкоклеточная гистология рака легких;
   • Предварительное использование анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA4;
   • Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до вступления в исследование (за исключением размещения сосудистого доступа;
   • Активное или предварительное документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет;
   • Активное или предварительное документированное воспалительное заболевание кишечника (например, Болезнь Крона, язвенной колит);
   • История первичного иммунодефицита;
   • История трансплантации органов, которая требует терапевтической иммуносупрессии;
   • Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric illness/social Ситуации, которые ограничат соответствие требованиям исследования или ставят под угрозу способность пациента давать письменное информированное согласие;
   • Известная история туберкулеза;
   • История другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до начала лечения, за исключением адекватного лечения базального или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ и исследуемого заболевания;
   • Пациенты с женщинами, которые беременны, кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью.

2. Критерии исключения для одновременной химиолучеи после неоадъювантной терапии. Пациенты не должны входить в фазу одновременной химиолучевой инфекции, если какой -либо из следующих критериев исключения выполнен:

   • Пациенты, у которых развиваются отдаленные метастазии;
   • Пациенты, у которых развивается прогрессирование локализации заболевания, и доза облучения нормальной ткани превышает предел.
   • Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) статус исполнения 2-4;

   • Неадекватная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

     • Объем принудительного выдоха за 1 секунду (FEV1) <800 мл
     • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 х 109/л (1500 на мм3)
     • Тромбоциты <100 x 109/л (100 000 на мм3)
     • Гемоглобин <9,0 г/дл (5,59 ммоль/л)
     • Сывороточный креатинин Cl <50 мл/мин по формуле Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976)
     • Сывороточный билирубин> 1,5 х верхнего предела нормального (ULN).
     • Аспартат -трансаминаза (AST) и аланин трансаминаза (ALT)> 2,5 x Uln.

3. Дальнейшие критерии исключения для консолидационной терапии. Пациенты не должны попадать в консолидационную терапию, если какой -либо из следующих критериев исключения выполнен:

   • Пациенты, которые прогрессировали в то время как окончательная платиновая, одновременная химиолучевая терапия;
   • Текущее или предварительное использование иммуносупрессивного препарата в течение 28 дней до первой дозы iparomlimab и tuvonralimab, за исключением интраназальных и вдыхаемых кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизона или эквивалентного корравалента. Системное введение стероидов, необходимое для управления токсичностью, возникающей в результате лучевой терапии, допускаемой в рамках химиолучевой терапии для местного NSCLC, разрешенной.
   • Любая неразрешенная токсичность Ctcae> степени 2 из предыдущей химиолучевой терапии будет исключена из рандомизации;
   • Пациенты с пневмонитом уровня ≥2 из предыдущей химиолучевой терапии будут исключены из рандомизации;
   • Любое предыдущее побочное явление, связанное с иммунитетом (IRAE) при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента, или любого нерешенного IRAE> Grade 1.