Een studie die neoadjuvante chemotherapie evalueert, gelijktijdige chemoradiotherapie gecombineerd met dubbele immuuncontrolepuntblokkade bij patiënten met lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen van 18 tot 75 jaar of ouder;
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch lokaal gevorderde, niet-resecteerbare (stadium III) niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben bevestigd;
• EGFR, ALK en ROS1 wildtype;
• Geen eerdere chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, gerichte therapie of immunotherapie;
• Verwachte overleving ≥ 12 weken;
• WHO prestatiestatus (PS) score van 0 of 1;
• Vrouwelijke onderwerpen mogen niet borstvoeding geven;
• Vrouwen met een vruchtbaar potentieel (WOCBP) moeten ermee instemmen om anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen (d.w.z. 30 dagen [één ovulatiecyclus] plus ongeveer vijf halfwaardetijd van het onderzoeksmedicijn);
• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 800 ml;
• Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• Bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/l;
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
• Creatinine-klaring ≥ 50 ml/min zoals berekend door de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault, 1976);
• Serum bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln);
• AST en ALT ≤ 2,5 × uln.

Uitsluitingscriteria:

1. Uitsluitingscriteria voor inschrijving voor neoadjuvante therapie. Patiënten moeten niet deelnemen aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

   • Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is;
   • Gemengde kleine cel- en niet-kleincellige longkanker histologie;
   • Eerder gebruik van anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA4-antilichamen;
   • Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de binnenkomst in het onderzoek (exclusief de plaatsing van vasculaire toegang;
   • Actieve of eerder gedocumenteerde auto -immuunziekte in de afgelopen 2 jaar;
   • Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoeningen (bijv. De ziekte van Crohn, colitis ulcerosa);
   • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie;
   • Geschiedenis van orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist;
   • Ongecontroleerde intercurrent -ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hart aritmie, actieve maagl en maag -virus (hivitis van het psychiatitis van de patiënt, hepatitis. Ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de patiënt in gevaar kunnen brengen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
   • Bekende geschiedenis van tuberculose;
   • Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het starten van de behandeling, behalve voor adequaat behandeld basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid of kanker van de baarmoederhals in situ en de onderzochte ziekte;
   • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel die geen effectieve methode van anticonceptie gebruiken.

2. Uitsluitingscriteria voor gelijktijdige chemoradiatie na neoadjuvante therapie. Patiënten mogen niet in de gelijktijdige chemoradiatiefase invoeren als een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

   • Patiënten die metastase op afstand ontwikkelen;
   • Patiënten die locoregionale ziekteprogressie ontwikkelen en de bestralingsdosis normaal weefsel zullen de limiet overschrijden.
   • Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) prestatiestatus van 2-4;

   • Onvoldoende orgel- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

     • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <800ml
     • Absolute neutrofielentelling <1,5 x 109/l (1500 per mm3)
     • Bloedplaatjes <100 x 109/l (100.000 per mm3)
     • Hemoglobine <9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
     • Serum creatinine CL <50 ml/min door de Cockcroft-Gault Formula (Cockcroft en Gault 1976)
     • Serum bilirubine> 1,5 x bovengrens van normaal (uln).
     • Aspartaat transaminase (AST) en alanine transaminase (ALT)> 2,5 x uln.

3. Verdere uitsluitingscriteria voor consolidatietherapie. Patiënten mogen de consolidatietherapie niet invoeren als een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

   • Patiënten die zijn gevorderd tijdens definitieve op platina gebaseerde, gelijktijdige chemoradiatie -therapie;
   • Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis iParomlimab en tuvonralimab, met uitzondering van intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden of systemische corticosteroïden bij fysiologische doses, die niet meer dan 10 mg/dag van prednison of een gelijkwaardig corticoido's mogen bedragen. Systemische steroïde toediening die nodig is om toxiciteiten te beheren die voortvloeien uit radiotherapie die wordt geleverd als onderdeel van de chemoradiatie -therapie voor lokaal geavanceerde NSCLC is toegestaan.
   • Elke onopgeloste toxiciteit CTCAE> Grade 2 van de eerdere chemoradiation -therapie zal worden uitgesloten van randomisatie;
   • Patiënten met graad ≥2 pneumonitis van eerdere chemoradiatie -therapie zullen worden uitgesloten van randomisatie;
   • Een eerdere cijfer ≥3 immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapie-middel of een onopgeloste IRAE> graad 1.