Um estudo que avalia quimioterapia neoadjuvante, quimiorradioterapia concomitante combinada com bloqueio de ponto de verificação imune duplo em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançadas

Critérios de inclusão:

• Homens ou mulheres com idades entre 18 e 75 anos ou mais;
• Os pacientes devem ter histologicamente ou citologicamente confirmado o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC);
• EGFR, ALK e ROS1 Wild-Type;
• Sem quimioterapia prévia, radioterapia, cirurgia, terapia direcionada ou imunoterapia;
• Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas;
• Pontuação de status de desempenho da OMS (PS) de 0 ou 1;
• Os indivíduos femininos não devem estar amamentando;
• As mulheres do potencial de gravidez (WOCBP) devem concordar em usar a contracepção durante o tratamento do estudo e por 5 meses após a última dose do medicamento do estudo (isto é, 30 dias [um ciclo de ovulação] mais aproximadamente cinco meia-vida do medicamento do estudo);
• A função adequada da medula de órgãos e ósseos, conforme definido pelos seguintes critérios:
• Volume expiratório forçado em 1 segundo (Fev1) ≥ 800 ml;
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• Apuração da creatinina ≥ 50 ml/min, calculada pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976);
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN);
• AST e ALT ≤ 2,5 × ULN.

Critérios de exclusão:

1. Critérios de exclusão para inscrição para terapia neoadjuvante. Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for atendido:

   • Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico de observação (não intervencional);
   • Histologia de câncer de células pequenas e não pequenas e não pequenas;
   • Uso anterior de anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4;
   • Cirurgia importante recente dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação do acesso vascular;
   • Doença auto -imune documentada ativa ou anterior nos últimos 2 anos;
   • Doença inflamatória do intestino documentado ativo ou prévio (por exemplo. Doença de Crohn, colite ulcerosa);
   • História da imunodeficiência primária;
   • História do transplante de órgãos que requer imunossupressão terapêutica;
   • Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses including any patient known to have hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or psychiatric illness/social situações que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeria a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito;
   • História conhecida de tuberculose;
   • História de outra malignidade primária dentro de 5 anos antes do início do tratamento, exceto para carcinoma celular basal ou escamososo tratado adequadamente da pele ou câncer do colo do útero e a doença em estudo;
   • Pacientes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou do sexo masculino ou feminino de potencial reprodutivo que não estão empregando um método eficaz de controle de natalidade.

2. Critérios de exclusão para quimiorradiação simultânea após terapia neoadjuvante. Os pacientes não devem entrar na fase de quimiorradiação simultânea se algum dos seguintes critérios de exclusão forem atendidos:

   • Pacientes que desenvolvem metástases distantes;
   • Os pacientes que desenvolvem progressão locorregional da doença e a dose de irradiação do tecido normal excederão o limite.
   • Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2-4;

   • O órgão inadequado e a medula função conforme definido abaixo:

     • Volume expiratório forçado em 1 segundo (Fev1) <800ml
     • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L (1500 por mm3)
     • Plaquetas <100 x 109/l (100.000 por mm3)
     • Hemoglobina <9,0 g/dl (5,59 mmol/L)
     • Creatinina sérica Cl <50 ml/min pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976)
     • Bilirrubina sérica> 1,5 x limite superior do normal (ULN).
     • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT)> 2,5 X ULN.

3. Critérios de exclusão adicionais para terapia de consolidação. Os pacientes não devem entrar na terapia de consolidação se algum dos seguintes critérios de exclusão for atendido:

   • Pacientes que progrediram durante a terapia quimiorradiação definitiva baseada em platina;
   • Uso atual ou prévio de medicamentos imunossupressores dentro de 28 dias antes da primeira dose de iparomlimab e tuvonralimab, com as exceções de corticosteróides intranasais e inalados ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que não são excedentes de 10 mg/dia de prelisona, ou uma equivalente a porta, ou equivalente a porta. A administração sistêmica de esteróides necessária para gerenciar toxicidades decorrentes da radioterapia entregue como parte da terapia de quimiorradiação para NSCLC localmente avançado.
   • Qualquer toxicidade não resolvida CTCAE> grau 2 da terapia quimiorradiação anterior será excluída da randomização;
   • Pacientes com pneumonite de grau ≥2 da terapia quimiorradiação prévia serão excluídos da randomização;
   • Qualquer evento adverso relacionado a grau anterior ≥3 relacionado a imune (IRAE) ao receber qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer IRAE não resolvido> grau 1.