Fosterfornix och hippocampus hos gravida kvinnor med tidig debut av preeklampsi (FHC-EOPE)

Hypertensiva sjukdomar komplicerar ungefär 5–10 % av alla graviditeter och står för nästan 16 % av den maternella dödligheten. Preeklampsi (PE) förekommer i 4–5 % av graviditeter, och i USA bidrog preeklampsi eller eklampsi till 7,4 % av de 2 009 graviditetsrelaterade maternella dödsfallen som rapporterades mellan 2011 och 2013. Preeklampsi definieras av nyinsatt hypertoni och proteinuri, eller nyinsatt hypertoni med eller utan proteinuri, åtföljd av tecken på signifikant endorgandysfunktion. Det är en progressiv, multisystemisk störning som vanligtvis utvecklas efter 20 veckors graviditet eller under postpartumperioden.

Preeklampsi anses också vara ett graviditetsspecifikt syndrom som kan påverka varje organsystem. På grund av dess betydande maternella och perinataa sjuklighet och dödlighet utgör PE ett stort folkhälsoproblem. Tillståndet beskrivs vanligtvis som en tvåstegssjukdom. Steg 1 (placentalt syndrom) kännetecknas av tidig placentaischemi/reperfusion, oxidativ stress och frisättning av toxiska faktorer, främst på grund av onormal endotrofoblastisk ommodellering, primigraviditet, trofoblastbelastning, genetisk predisposition och maternell immunologisk maladaptation. Steg 2 (maternell syndrom) representerar den kliniska fasen, driven av en överdriven maternell systemisk inflammatorisk respons och endoteldysfunktion. Maternell genetisk mottaglighet och underliggande kärlsjukdom kan ytterligare bidra.

Sammanfattningsvis innebär etiopatogenes av PE onormal trofoblastisk invasion, maternofetal immunologisk inkompatibilitet, maladaptation till normala kardiovaskulära och inflammatoriska förändringar under graviditet, systemisk vaskulär dysfunktion, genetiska influenser och epigenetiska mekanismer. Ungefär 90 % av preeklampsifall uppträder i sena för tidig födsel (34–37 veckor), fullgången tid eller postpartumperiod och har vanligtvis gynnsammare utfall. Emellertid kan allvarlig sjuklighet och dödlighet fortfarande inträffa. De återstående 10 % av fallen presenterar sig som tidiginsatt preeklampsi (EOPE, <34 veckor), där onormal placentation och defekt trofoblastisk invasion är mer uttalade och nära korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad. EOPE bär en markant högre risk för allvarliga perinatala komplikationer, till stor del på grund av dess starka association med för tidig förlossning. Följaktligen förblir studiet av EOPE kliniskt viktigt.

Hippocampus är en sjöhästformad struktur belägen i den mediala temporalloben, som sträcker sig lateralt mot lateralt ventrikels temporala horn. Den spelar viktiga roller i minnesbearbetning (dorsala hippocampus) och reglering av stresresponser (ventrala hippocampus). Fetal hippocamputveckling innebär progressiv inåtvänd veckning av gyrus dentatus, cornu ammonis, subiculum och parahippocampala gyrus runt den krympande hippocampalsulcus.

Experimentella studier har visat att ogynnsamma maternella förhållanden kan påverka hippocamputveckling. I gnagarmodeller minskar okontrollerad maternell diabetes hippocampvolym och neuronaltäthet under tidigt postnatalt liv, vilket leder till försenad utveckling och motoriska, beteendemässiga och kognitiva brister hos avkomman. I en experimentell preeklampsimodell inducerad med en kolesterolbaserad diet var hippocampala arteriolära vasoreaktivitet till neurovaskulära kopplingsmediatorer nedsatt, vilket resulterade i brister i långtidsminne – men inte rumsligt minne. Dessa fynd kan parallellt med långsiktiga kardiovaskulära och neurokognitiva utfall som observerats hos kvinnor med en historia av preeklampsi och eklampsi. Bestående endotel- och vaskulär glatt muskulatur dysfunktion i hippocampala kärl kan bidra till störda hippocampala nätverk och tidig kognitiv nedsättning.

Kliniska och experimentella data tyder också på att barn födda till preeklamptiska mödrar har högre frekvenser av neurodevelopmentala störningar, inklusive kognitiva nedsättningar, autismspektrumstörning, depressiva störningar, uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning och cerebral pares. Rapporterade neuronala abnormaliteter inkluderar nedsatt neurogenes, reducerad neuronal integritet, ackumulering av cellulärt skräp, minskad synaptogenes och myelinisering, och onormal neuritutväxt, potentiellt medierad av mikroglial aktivering, inflammation och reducerad angiogenes.

Eftersom EOPE ofta är associerad med otillräcklig placentation, placentabrist, kronisk fetal hypoxi, oxidativ stress och inflammation, kan dessa patofysiologiska processer störa fetal hippocampal neuronal utveckling och mognad av fornix. Dessa mekanismer stöder vår hypotes att fetal fornix och hippocampaldimensioner kan vara reducerade i EOPE.

Ultrasonografisk litteratur om fetal hippocampavbildning är begränsad. Gindes et al. visade att fetal hippocampus och fornix kan identifieras som en C-formad struktur på sagittal tredimensionell (3D) ultraljud. Toprak et al. rapporterade att fetal fornix och hippocampus snabbt kan visualiseras med tvådimensionellt (2D) ultraljud under mitten av graviditetens avvikelsescreening. Sahin et al. bekräftade att den bilaterala fornix-hippocampuskomplexet kan visualiseras mellan 18 och 36 veckors graviditet och föreslog sonografiska referensvärden.

Forskningshypotes:

Finns det en skillnad i fetal fornix och hippocampaldimensioner i graviditeter komplicerade av tidiginsatt preeklampsi jämfört med friska kontroller? Vår primära hypotes är att fetal fornix och hippocampaldimensioner är reducerade i EOPE.

Förväntade fördelar:

Genom att bedöma förhållandet mellan fetal fornix och hippocampusstorlek och EOPE, och utvärdera potentiella associationer med graviditetsprognos och komplikationer, kan denna studie bidra till förbättrad förståelse och hantering av tillståndet och stödja framtida prospektiv forskning. Studien innebär ingen risk för gravida kvinnor eller foster.

Studien kommer att rekrytera 42 gravida kvinnor diagnostiserade med EOPE (ålder 18–45 år, 20–34 veckors graviditet) som söker till Perinatologikliniken på Ankara Etlik City Hospital, tillsammans med 42 friska kontroller. Stickprovsstorleksberäkning med G*Power 3.1.9.7 indikerade att minst 84 deltagare skulle ge 95 % statistisk styrka (effektstorlek d = 0,8, α = 0,05, 1–β = 0,95). Deltagare kommer att inkluderas efter informerat samtycke erhållits, och konfidentialitet kommer att säkerställas.

Demografiska och rutinmässigt insamlade kliniska data – inklusive ålder, graviditetsvecka, längd, vikt, BMI, viktökning, graviditet, förlossningar, obstetrisk historia, komorbiditeter, läkemedel, tidigare operationer, tobaks- och alkoholanvändning – kommer att registreras. Rutinlaboratorieparametrar och ultrasonografiska mätningar (biometri, amniotfluidindex, navelartär Doppler systole/diastole (S/D)-förhållande och pulsatilitetsindex (PI), mediacerebralartär Doppler topp systolisk hastighet (PSV) och PI, uterinartär Doppler PI, cerebroplacentalt förhållande (CPR) och cerebro-placento-uterint förhållande (CPUR)) kommer också att erhållas.

För denna studie kommer fetal fornix och hippocampaldimensioner att mätas med 2D-ultraljud i både EOPE- och kontrollgrupperna med standardklinikutrustning. Alla fynd kommer att sammanställas till en detaljerad rapport inklusive statistiska analyser, jämförelser mellan grupper och utvärdering av förhållandet mellan EOPE och fetal fornix/hippocampusmätningar.