Sklepienie płodowe i hipokamp u kobiet w ciąży z wczesną postacią stanu przedrzucawkowego (FHC-EOPE)

Zaburzenia nadciśnieniowe komplikują około 5–10% wszystkich ciąż i odpowiadają za prawie 16% śmiertelności matek. Stan przedrzucawkowy (PE) występuje w 4–5% ciąż, a w Stanach Zjednoczonych stan przedrzucawkowy lub rzucawka przyczyniły się do 7,4% z 2009 zgonów związanych z ciążą matek zgłoszonych w latach 2011–2013. Stan przedrzucawkowy definiuje się jako nowo powstałe nadciśnienie i białkomocz lub nowo powstałe nadciśnienie z białkomoczem lub bez, któremu towarzyszą dowody na istotną dysfunkcję narządów końcowych. Jest to postępujące, wieloukładowe zaburzenie, które zazwyczaj rozwija się po 20. tygodniu ciąży lub w okresie poporodowym.

Stan przedrzucawkowy jest również uważany za specyficzny dla ciąży zespół zdolny do wpłynięcia na każdy układ narządów. Ze względu na znaczną zachorowalność i śmiertelność matek i okołoporodową, PE stanowi poważny problem zdrowia publicznego. Stan ten jest powszechnie opisywany jako choroba dwuetapowa. Etap 1 (zespół łożyskowy) charakteryzuje się wczesnym niedokrwieniem/reperfuzją łożyska, stresem oksydacyjnym i uwalnianiem czynników toksycznych, głównie z powodu nieprawidłowej przebudowy trofoblastu naczyniowego, pierwiastek, obciążenia trofoblastem, predyspozycji genetycznych i immunologicznej nieadaptacji matczynej. Etap 2 (zespół matczyny) reprezentuje fazę kliniczną, napędzaną przez wyolbrzymioną ogólnoustrojową odpowiedź zapalną matki i dysfunkcję śródbłonka. Podatność genetyczna matki i podstawowa choroba naczyniowa mogą dodatkowo przyczyniać się.

Ogólnie rzecz biorąc, etiopatogeneza PE obejmuje nieprawidłową inwazję trofoblastu, immunologiczną niezgodność matczyno-płodową, nieadaptację do normalnych zmian sercowo-naczyniowych i zapalnych ciąży, ogólnoustrojową dysfunkcję naczyniową, wpływy genetyczne i mechanizmy epigenetyczne. Około 90% przypadków stanu przedrzucawkowego występuje w późnym okresie przedterminowym (34–37 tygodni), w terminie lub w okresie poporodowym i zazwyczaj mają one bardziej korzystne wyniki. Jednak ciężka zachorowalność i śmiertelność mogą nadal występować. Pozostałe 10% przypadków występuje jako wczesny stan przedrzucawkowy (EOPE, <34 tygodni), w którym nieprawidłowe tworzenie łożyska i wadliwa inwazja trofoblastu są bardziej wyraźne i ściśle korelują z ciężkością choroby. EOPE wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem poważnych powikłań okołoporodowych, głównie z powodu jego silnego związku z porodem przedwczesnym. W związku z tym badanie EOPE pozostaje ważne klinicznie.

Hipokamp to struktura w kształcie konika morskiego zlokalizowana w przyśrodkowej części płata skroniowego, wystająca bocznie w kierunku rogu skroniowego komory bocznej. Odgrywa kluczowe role w przetwarzaniu pamięci (grzbietowy hipokamp) i regulacji reakcji na stres (brzuszny hipokamp). Rozwój płodowego hipokampu obejmuje postępujące zagięcie do wewnątrz zakrętu zębatego, rogu Amona, subikulum i zakrętu przyhipokampowego wokół zmniejszającej się szczeliny hipokampa.

Badania eksperymentalne wykazały, że niekorzystne warunki matczyne mogą wpływać na rozwój hipokampu. W modelach gryzoni niekontrolowana cukrzyca matczyna zmniejsza objętość hipokampu i gęstość neuronów we wczesnym okresie postnatalnym, prowadząc do opóźnionego rozwoju oraz deficytów motorycznych, behawioralnych i poznawczych u potomstwa. W eksperymentalnym modelu stanu przedrzucawkowego indukowanym dietą opartą na cholesterolu, wazoreaktywność tętniczek hipokampa na mediatory sprzężenia naczyniowo-mózgowego była upośledzona, co skutkowało deficytami w pamięci długotrwałej, ale nie przestrzennej. Odkrycia te mogą być równoległe do długoterminowych wyników sercowo-naczyniowych i neuropoznawczych obserwowanych u kobiet z historią stanu przedrzucawkowego i rzucawki. Utrzymująca się dysfunkcja śródbłonka i mięśni gładkich naczyń w naczyniach hipokampa może przyczyniać się do zaburzenia sieci hipokampa i wczesnych zaburzeń poznawczych.

Dane kliniczne i eksperymentalne sugerują również, że dzieci urodzone przez matki z stanem przedrzucawkowym mają wyższe wskaźniki zaburzeń neurorozwojowych, w tym zaburzeń poznawczych, zaburzeń ze spektrum autyzmu, zaburzeń depresyjnych, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i mózgowego porażenia dziecięcego. Zgłaszane nieprawidłowości neuronalne obejmują upośledzoną neurogenezę, zmniejszoną integralność neuronów, gromadzenie się resztek komórkowych, zmniejszoną synaptogenezę i mielinizację oraz nieprawidłowy wzrost neurytów, potencjalnie mediowane przez aktywację mikrogleju, stan zapalny i zmniejszoną angiogenezę.

Ponieważ EOPE jest często związany z nieodpowiednim tworzeniem łożyska, niewydolnością łożyska, przewodnią hipoksją płodową, stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym, te procesy patofizjologiczne mogą zakłócać rozwój neuronalny płodowego hipokampu i dojrzewanie sklepienia. Te mechanizmy wspierają naszą hipotezę, że wymiary płodowego sklepienia i hipokampa mogą być zmniejszone w EOPE.

Literatura ultrasonograficzna na temat obrazowania płodowego hipokampu jest ograniczona. Gindes i wsp. wykazali, że płodowy hipokamp i sklepienie można zidentyfikować jako strukturę w kształcie litery C na strzałkowym ultrasonografie trójwymiarowym (3D). Toprak i wsp. donieśli, że płodowe sklepienie i hipokamp można szybko uwidocznić za pomocą ultrasonografii dwuwymiarowej (2D) podczas badania przesiewowego wad w połowie ciąży. Sahin i wsp. potwierdzili, że obustronny kompleks sklepienia i hipokampa można uwidocznić między 18. a 36. tygodniem ciąży i zaproponowali wartości referencyjne ultrasonograficzne.

Hipoteza badawcza:

Czy istnieje różnica w wymiarach płodowego sklepienia i hipokampu w ciążach powikłanych wczesnym stanem przedrzucawkowym w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi? Nasza główna hipoteza jest taka, że wymiary płodowego sklepienia i hipokampa są zmniejszone w EOPE.

Oczekiwane korzyści:

Oceniając związek między wielkością płodowego sklepienia i hipokampa a EOPE oraz oceniając potencjalne powiązania z rokowaniem ciąży i powikłaniami, to badanie może przyczynić się do lepszego zrozumienia i leczenia stanu oraz wsparcia przyszłych badań prospektywnych. Badanie nie stwarza żadnego ryzyka dla kobiet w ciąży lub płodów.

Badanie obejmie 42 kobiety w ciąży z rozpoznanym EOPE (w wieku 18–45 lat, 20–34 tygodnie ciąży) zgłaszające się do Kliniki Perinatologii Szpitala Miejskiego Ankara Etlik, wraz z 42 zdrowymi grupami kontrolnymi. Obliczenie wielkości próby przy użyciu G*Power 3.1.9.7 wskazało, że minimum 84 uczestników zapewni 95% moc statystyczną (wielkość efektu d = 0,8, α = 0,05, 1–β = 0,95). Uczestnicy zostaną włączeni po uzyskaniu świadomej zgody, a poufność będzie zapewniona.

Dane demograficzne i rutynowo zbierane dane kliniczne – w tym wiek, wiek ciążowy, wzrost, waga, BMI, przyrost masy ciała, liczba ciąż, liczba porodów, wywiad położniczy, choroby współistniejące, leki, wcześniejsze operacje, używanie tytoniu i alkoholu – zostaną zarejestrowane. Rutynowe parametry laboratoryjne i pomiary ultrasonograficzne (biometria, wskaźnik płynu owodniowego, wskaźnik skurczowo/rozkurczowy (S/D) i wskaźnik pulsacji (PI) tętnicy pępowinowej w Dopplerze, szczytowa prędkość skurczowa (PSV) i PI tętnicy środkowej mózgu w Dopplerze, PI tętnicy macicznej w Dopplerze, wskaźnik mózgowo-łożyskowy (CPR) i wskaźnik mózgowo-łożyskowo-maciczny (CPUR)) również zostaną uzyskane.

Dla tego badania wymiary płodowego sklepienia i hipokampa będą mierzone za pomocą ultrasonografii 2D w grupach EOPE i kontrolnej przy użyciu standardowego sprzętu klinicznego. Wszystkie wyniki zostaną zestawione w szczegółowym raporcie obejmującym analizy statystyczne, porównania między grupami oraz ocenę związku między EOPE a pomiarami płodowego sklepienia/hipokampa.