Inverkan av Urolithin A på befolkningen med BMI högre än 30 under begränsad ätning. (Obesity UroA)

Vetenskaplig bakgrund och rational

Fetma och åldrande delar patofysiologiska drag - mitokondriell dysfunktion, nedsatt autofagi/mitofagi, oxidativ stress och kronisk låggradig inflammation - som bidrar till förlust av skelettmuskel och funktionell kapacitet ("sarkopenisk fetma") och ökad risk för skörhet. Även om viktminskning förbättrar kardiometabol hälsa kan den också minska muskelmassa om den inte hanteras noggrant.

Urolitin A (UA) är en bioaktiv metabolit som härrör från ellagitaniner som har visat förmåga att aktivera mitofagi, stödja mitokondriell funktion och gynna muskelhälsa i prekliniska och tidiga kliniska studier. Vi hypoteserar att, när den kombineras med ett standardiserat livsstilsprogram, kommer UA 500 mg/dag att bevara funktionell muskelmassa och gynnsamma biomarkörprofiler under avsiktlig viktminskning hos vuxna med fetma.

Mål

Primärt mål:

Utvärdera säkerheten och effektiviteten av 6 månaders Urolitin A 500 mg en gång dagligen jämfört med placebo, utöver ett strukturerat livsstilsprogram, hos vuxna med fetma som genomgår kostrestriktion. Effektiviteten fokuserar på bevarande av funktionell muskelmassa i samband med viktminskning och på förbättringar av biomarkörer för mitokondriell funktion, inflammation och metabol hälsa.

Viktiga sekundära mål:

Kvantifiera förändringar i kroppssammansättning (skelettmuskelmassa; visceralt fett) över tid.

Utvärdera muskelstyrka och uthållighet (handtagsdynamometri; 30-sekunders stolståupp-test).

Utvärdera systemiska inflammatoriska och oxidativa stressmarkörer samt metabol profil (t.ex. lipider, glukos/HbA1c, CRP).

Utforska påverkan på biologisk åldrande med validerade epigenetiska åldersklockor och relaterade molekylära biomarkörer.

Karaktärisera förändringar i autonoma/vaskulära index (t.ex. HRV, artärelasticitet) och patientrapporterade utfall (sömn, aktivitet, självförmåga för vikthantering).

Undersöka associationer mellan livsstilsföljsamhet och utfall.

Studiedesign

Prospektiv, encenter, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgrupps klinisk prövning med blindade deltagare, forskare och utfallsvärderare. Målförsök: ~100 deltagare (ungefär balanserade efter kön och åldersgrupp ≤45 vs ≥45 år via stratifierad randomisering).

Armar och interventioner

Experimentell (Urolitin A): Urolitin A 500 mg oral kapsel en gång dagligen i 24 veckor.

Kontroll (Placebo): Matchande placebokapsel en gång dagligen i 24 veckor.

Samintervention (båda armarna): Ett standardiserat livsstilsprogram anpassat till baslinjeantropometri, bestående av:

Energirestriktion med högre proteinintag (ca. 1,0-1,5 g/kg/dag) och reducerade kolhydrater; betoning på minimalt bearbetade livsmedel.

Tidsbegränsad ätning: 11-timmars ätfönster med 13-timmars nattfasta (t.ex. ~08:00-19:00).

Sömnhygienoptimering: regelbundna lägg-/vakentider; mål på 7,5-9 timmars nattsömn; vägledning om miljö, ljusexponering, stimulantia och försömningsrutiner.

Lätt daglig aktivitetsvägledning. Användning av andra kosttillskott är förbjuden under deltagandet.

Utvärderingsschema

Screening / "Besök 0": Behörighetsgranskning; bioimpedans för att bekräfta visceralt fettnivåtröskel; antropometri; blodtryck.

Baslinje (Dag 0): Informerat samtycke; frågeformulär; blodprovstagning; bioimpedans (InBody); MaxPulse Medicore autonom/vaskulär testning; muskelstyrka (handtagsdynamometri, medelvärde av 3 försök + toppvärde) och muskeluthållighet (30-sekunders stolståupp-test); individualiserad nutrition och sömnhygienutbildning.

Uppföljningar: Ungefär var 3:e vecka - antropometri, blodtryck, bioimpedans, MaxPulse Medicore, muskeltestning, följsamhetsgranskning och livsstilsjusteringar vid behov.

Studieslut (Vecka 24): Upprepa baslinjeutvärderingar och slutlig blodprovstagning; avslutningsintervju.

Utfallsdomäner (detaljerat inmatade i utfallsmodulen)

Funktionell muskelbevarande: bioimpedansbaserade skelettmuskelindex; handtagsstyrka; stolståupp-repetitioner.

Kroppssammansättning: total fettmassa; visceralt fettområde/poäng; segmentell muskel-/fettfördelning.

Kardiometabola/inflammatoriska biomarkörer: standardbiokemi (elektrolyter, lever-/njurfunktion, lipider, glukos/HbA1c, CRP) och exploratoriska paneler (t.ex. TNF-α, IL-6, adipokiner, myostatin, SIRT1, endoteliala adhesionsmolekyler).

Mitokondriella/friskåldrandemått: DNA-baserade epigenetiska åldersklockor och relaterade molekylära markörer från helblod.

Autonom/vaskulär funktion: HRV-mått, artärelasticitet och vaskulära flödesindex via MaxPulse Medicore.

Patientrapporterade utfall: sömnkvalitet (PSQI), fysisk aktivitet (GPAQ) och självförmåga för vikthantering (WEL).

Behörighet (sammanfattning; se Behörighetsmodul för fullständiga kriterier)

Vuxna 30-60 år med BMI >30 kg/m² och förhöjt visceralt fett via bioimpedans som kan följa livsstilsprogrammet. Viktiga exkluderingar inkluderar sköldkörtelsjukdom, typ 2-diabetes, autoimmun/inflammatorisk tarmsjukdom, aktiv malignitet, graviditet/amning eller planerad graviditet, allvarlig psykisk sjukdom som begränsar följsamhet, större okontrollerade komorbiditeter, betydande muskel- och skelettbegränsningar och användning av kosttillskott förutom studiprodukten.

Randomisering, blindning och allokeringsdöljande

Deltagare kommer att randomiseras 1:1 till UA eller placebo med datorgenererad sekvens med stratifiering efter kön och ålder. Identiska kapslar kommer att delas ut för att upprätthålla blindning av deltagare, platspersonal och utvärderare. Nödavblindningsprocedurer kommer att finnas på plats.

Säkerhetsövervakning

Biverkningar (AEs), vitalparametrar och laboratorieparametrar kommer att samlas in vid varje besök. Kvinnor i barnafödande ålder kommer att följa graviditetspreventiv; graviditet under studien leder till avbrytande av undersökningsprodukten och utträde ur försöket. Förutbestämda stoppregler inkluderar allvarliga eller oväntade biverkningar som bedöms relaterade till studiprodukten. AEs/SAEs kommer att registreras och rapporteras enligt tillämpliga föreskrifter.

Samtidig medicinering och förbjudna terapier

Stabila kroniska läkemedel är tillåtna när det är kliniskt nödvändigt; större förändringar (t.ex. för hypertoni) är endast tillåtna vid behov och kommer att dokumenteras. Alla icke-studierelaterade kosttillskott är förbjudna under deltagandet.

Följsamhet och kvarhållning

Följsamhet kommer att stödjas genom strukturerad utbildning, 3-veckorskontroller och granskning av pillerräkning och livsstilsloggar (nutrition, sömn, aktivitet). Motiverande element inkluderar ett kort skriftligt måluttalande vid baslinje.

Biomaterialhantering

Blodprover kommer att pseudonymiseras och bearbetas enligt standardoperativa procedurer för klinisk kemi/hematologi, ELISA-paneler (inflammation, adipokiner etc.) och DNA-extraktion för epigenetiska analyser. Prover kommer att levereras till utsedda laboratorier inom definierade bearbetningsfönster.

Statistiska överväganden

Analyser kommer att följa intention-to-treat med en per-protokoll känslighetsuppsättning. Kontinuerliga utfall kommer att analyseras med ANCOVA eller mixed-effects-modeller med baslinjevärden och stratifieringsfaktorer som kovariater. Kategoriska utfall kommer att använda lämpliga modeller (t.ex. χ² eller logistisk regression). Förutbestämda undergruppsanalyser efter kön och åldersgrupp kommer att utföras. Med ~100 deltagare är studien powered för att detektera en måttlig effektstorlek i kroppssammansättnings-/funktionella slutpunkter samtidigt som den karaktäriserar säkerhet och biomarkörbanor.

Etik och tillsyn

Protokollet kommer att få etikprövningsnämnd/IRB-godkännande före rekrytering. Försöket kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och God Klinisk Praktik. Alla deltagare kommer att lämna skriftligt informerat samtycke. Datakonfidentialitet kommer att upprätthållas med kodade identifierare och säker lagring.

Förväntad påverkan

Om effektivt skulle Urolitin A kunna erbjuda en enkel, kompletterande strategi för att skydda muskelhälsa och förbättra biologiskt åldrande och metabola markörer under kostrelaterad viktminskning hos vuxna med fetma.