Влияние Уролитина А на популяцию с ИМТ выше 30 при ограниченном питании. (Obesity UroA)

Научное обоснование и предпосылки

Ожирение и старение имеют общие патофизиологические черты — дисфункцию митохондрий, нарушение аутофагии/митофагии, окислительный стресс и хроническое слабовыраженное воспаление, — которые способствуют потере скелетной мускулатуры и функциональной способности («саркопеническое ожирение») и повышают риск хрупкости. Хотя снижение веса улучшает кардиометаболическое здоровье, оно также может уменьшить мышечную массу, если не управляется осторожно.

Уролитин А (UA) — это биологически активный метаболит, полученный из эллагитаннинов, который в доклинических и ранних клинических исследованиях показал способность активировать митофагию, поддерживать функцию митохондрий и благоприятствовать здоровью мышц. Мы предполагаем, что в сочетании со стандартизированной программой изменения образа жизни UA в дозе 500 мг/день будет сохранять функциональную мышечную массу и благоприятные профили биомаркеров во время целенаправленного снижения веса у взрослых с ожирением.

Цели

Основная цель:

Оценить безопасность и эффективность приема уролитина А 500 мг один раз в день в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо, в дополнение к структурированной программе изменения образа жизни, у взрослых с ожирением, находящихся на диетическом ограничении. Эффективность сосредоточена на сохранении функциональной мышечной массы в контексте потери веса и на улучшении биомаркеров функции митохондрий, воспаления и метаболического здоровья.

Ключевые второстепенные цели:

Количественная оценка изменений состава тела (масса скелетных мышц; висцеральное ожирение) с течением времени.

Оценка мышечной силы и выносливости (динамометрия кисти; подъем со стула за 30 секунд).

Оценка системных маркеров воспаления и окислительного стресса и метаболического профиля (например, липиды, глюкоза/гликированный гемоглобин, С-реактивный белок).

Изучение влияния на биологическое старение с использованием валидированных эпигенетических часов старения и связанных молекулярных биомаркеров.

Характеристика изменений вегетативных/сосудистых показателей (например, вариабельность сердечного ритма, эластичность артерий) и результатов, сообщаемых пациентами (сон, активность, самоэффективность управления весом).

Исследование взаимосвязей между соблюдением образа жизни и результатами.

Дизайн исследования

Проспективное, одноцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельными группами с ослеплением участников, исследователей и оценщиков результатов. Целевой набор: ~100 участников (примерно сбалансированных по полу и возрастной группе ≤45 лет против ≥45 лет посредством стратифицированной рандомизации).

Группы и вмешательства

Экспериментальная (уролитин А): уролитин А 500 мг пероральная капсула один раз в день в течение 24 недель.

Контрольная (плацебо): соответствующая капсула плацебо один раз в день в течение 24 недель.

Совместное вмешательство (обе группы): стандартизированная программа изменения образа жизни, адаптированная к исходным антропометрическим данным, включающая:

Ограничение калорийности с повышенным потреблением белка (примерно 1,0-1,5 г/кг/день) и сниженным потреблением углеводов; акцент на минимально обработанных продуктах.

Ограниченное по времени питание: 11-часовое окно приема пищи с 13-часовым ночным голоданием (например, ~08:00-19:00).

Оптимизация гигиены сна: регулярное время отхода ко сну/пробуждения; цели 7,5-9 часов ночного сна; рекомендации по окружающей среде, воздействию света, стимуляторам и предсоновым ритуалам.

Рекомендации по легкой ежедневной активности. Использование других пищевых добавок запрещено во время участия.

График оценок

Скрининг / «Визит 0»: проверка соответствия критериям; биоимпедансометрия для подтверждения порогового уровня висцерального жира; антропометрия; артериальное давление.

Базовый уровень (День 0): информированное согласие; анкеты; забор крови; биоимпедансометрия (InBody); вегетативное/сосудистое тестирование MaxPulse Medicore; мышечная сила (динамометрия кисти, среднее из 3 попыток + пиковое значение) и мышечная выносливость (подъем со стула за 30 секунд); индивидуализированное обучение по питанию и гигиене сна.

Последующие визиты: примерно каждые 3 недели — антропометрия, артериальное давление, биоимпедансометрия, MaxPulse Medicore, тестирование мышц, проверка соблюдения и корректировка образа жизни по мере необходимости.

Конец исследования (неделя 24): повторение базовых оценок и окончательный забор крови; заключительное интервью.

Области результатов (подробно введены в модуле результатов)

Сохранение функциональной мускулатуры: показатели скелетных мышц, полученные методом биоимпедансометрии; сила хвата; количество повторений подъема со стула.

Состав тела: общая масса жира; площадь/оценка висцеральной жировой ткани; сегментарное распределение мышечной/жировой массы.

Кардиометаболические/воспалительные биомаркеры: стандартная биохимия (электролиты, функция печени/почек, липиды, глюкоза/гликированный гемоглобин, С-реактивный белок) и исследовательские панели (например, ФНО-α, ИЛ-6, адипокины, миостатин, SIRT1, молекулы адгезии эндотелия).

Меры митохондриального/здорового старения: эпигенетические часы старения на основе ДНК и связанные молекулярные маркеры из цельной крови.

Вегетативная/сосудистая функция: показатели вариабельности сердечного ритма, эластичность артерий и индексы сосудистого кровотока с помощью MaxPulse Medicore.

Результаты, сообщаемые пациентами: качество сна (PSQI), физическая активность (GPAQ) и самоэффективность управления весом (WEL).

Критерии отбора (краткое изложение; полные критерии см. в модуле отбора)

Взрослые 30-60 лет с ИМТ >30 кг/м² и повышенным висцеральным жиром по биоимпедансометрии, которые могут следовать программе изменения образа жизни. Ключевые исключения включают заболевания щитовидной железы, диабет 2 типа, аутоиммунные заболевания/воспалительные заболевания кишечника, активное злокачественное новообразование, беременность/лактацию или планируемую беременность, тяжелые психические заболевания, ограничивающие соблюдение, серьезные неконтролируемые сопутствующие заболевания, значительные опорно-двигательные ограничения и использование пищевых добавок, кроме исследуемого продукта.

Рандомизация, ослепление и сокрытие распределения

Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группы UA или плацебо с использованием компьютерно-генерируемой последовательности со стратификацией по полу и возрасту. Идентичные капсулы будут выдаваться для поддержания ослепления участников, персонала на месте и оценщиков. Будут предусмотрены процедуры экстренного раскрытия.

Мониторинг безопасности

Нежелательные явления (НЯ), жизненно важные показатели и лабораторные параметры будут собираться на каждом визите. Женщины детородного возраста будут соблюдать меры предосторожности относительно беременности; беременность во время исследования приводит к прекращению приема исследуемого продукта и выходу из исследования. Предварительно определенные правила прекращения включают серьезные или неожиданные побочные реакции, признанные связанными с исследуемым продуктом. НЯ/СНЯ будут регистрироваться и сообщаться в соответствии с применимыми нормативными актами.

Сопутствующие лекарства и запрещенные терапии

Стабильные хронические лекарства разрешены, когда это клинически необходимо; существенные изменения (например, для гипертонии) разрешены только по мере необходимости и будут документироваться. Все неисследуемые пищевые добавки запрещены во время участия.

Соблюдение и удержание

Соблюдение будет поддерживаться посредством структурированного обучения, 3-недельных проверок и проверки подсчета таблеток и журналов образа жизни (питание, сон, активность). Мотивационные элементы включают краткое письменное изложение целей на базовом уровне.

Обращение с биологическими образцами

Образцы крови будут псевдонимизированы и обработаны в соответствии со стандартными операционными процедурами для клинической химии/гематологии, панелей ИФА (воспаление, адипокины и т.д.) и экстракции ДНК для эпигенетических анализов. Образцы будут доставлены в назначенные лаборатории в определенные сроки обработки.

Статистические соображения

Анализы будут проводиться по принципу намерения лечить с чувствительным набором по протоколу. Непрерывные результаты будут анализироваться с использованием ANCOVA или моделей смешанных эффектов с исходными значениями и стратификационными факторами в качестве ковариат. Для категориальных результатов будут использоваться соответствующие модели (например, χ² или логистическая регрессия). Будут выполнены предварительно определенные анализы подгрупп по полу и возрастной группе. При ~100 участниках исследование имеет достаточную мощность для обнаружения умеренного размера эффекта в конечных точках состава тела/функциональности при характеристике безопасности и траекторий биомаркеров.

Этика и надзор

Протокол получит одобрение Этического комитета/Совета по этике до начала набора. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и Надлежащей клинической практикой. Все участники предоставят письменное информированное согласие. Конфиденциальность данных будет поддерживаться с использованием кодированных идентификаторов и безопасного хранения.

Ожидаемое влияние

Если будет эффективен, уролитин А может предоставить простую вспомогательную стратегию для защиты здоровья мышц и улучшения биологического старения и метаболических маркеров во время диетического снижения веса у взрослых с ожирением.