Indflydelse af Urolithin A på befolkningen med BMI højere end 30 under restriktiv kost. (Obesity UroA)

Videnskabelig baggrund og rational

Fedme og aldring deler patofysiologiske træk - mitochondriel dysfunktion, nedsat autofagi/mitofagi, oxidativ stress og kronisk lavgradsbetændelse - som bidrager til tab af skeletmuskelmasse og funktionel kapacitet ("sarkopenisk fedme") og øget risiko for skrøbelighed. Mens vægtreduktion forbedrer kardiometabolisk sundhed, kan det også reducere muskelmasse, hvis det ikke håndteres omhyggeligt.

Urolithin A (UA) er en bioaktiv metabolit afledt af ellagitanniner, der har vist evne til at aktivere mitofagi, støtte mitochondriel funktion og fremme muskelhelbred i prekliniske og tidlige kliniske undersøgelser. Vi formoder, at UA 500 mg/dag, når kombineret med et standardiseret livsstilsprogram, vil bevare funktionel muskelmasse og gunstige biomarkørprofiler under bevidst vægttab hos voksne med fedme.

Formål

Primært formål:

Evaluere sikkerheden og effekten af 6 måneders Urolithin A 500 mg én gang dagligt versus placebo, i tillæg til et struktureret livsstilsprogram, hos voksne med fedme, der gennemgår kostrestriktion. Effekt fokuserer på bevarelse af funktionel muskelmasse i forbindelse med vægttab og på forbedringer i biomarkører for mitochondriel funktion, betændelse og metabolisk sundhed.

Vigtige sekundære formål:

Kvantificere ændringer i kropsammensætning (skeletmuskelmasse; visceralt fedt) over tid.

Vurdere muskelstyrke og udholdenhed (håndstyrkedynamometri; 30-sekunders stolrejsningstest).

Evaluere systemiske inflammatoriske og oxidativ stress-markører og metabolisk profil (f.eks. lipider, glukose/HbA1c, CRP).

Udforske indvirkningen på biologisk aldring ved hjælp af validerede epigenetiske aldrings- og relaterede molekylære biomarkører.

Karakterisere ændringer i autonome/vaskulære indeks (f.eks. HRV, arteriel elasticitet) og patientrapporterede resultater (søvn, aktivitet, selvtillid til vægtstyring).

Undersøge sammenhænge mellem livsstilsfølgelse og resultater.

Studiedesign

Prospektiv, enkeltcenter, randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppe klinisk forsøg med blindede deltagere, forskere og resultatvurderere. Målet for rekruttering: ~100 deltagere (ca. balanceret efter køn og aldersgruppe ≤45 vs ≥45 år via stratificeret randomisering).

Arme og interventioner

Eksperimentel (Urolithin A): Urolithin A 500 mg oral kapsel én gang dagligt i 24 uger.

Kontrol (Placebo): Matchende placebokapsel én gang dagligt i 24 uger.

Sam-intervention (begge arme): Et standardiseret livsstilsprogram tilpasset baseline-antropometri, omfattende:

Energibegrænsning med højere proteinindtag (ca. 1,0-1,5 g/kg/dag) og reducerede kulhydrater; vægt på minimalt forarbejdede fødevarer.

Tidsbegrænset spisning: 11-timers spisevindue med 13-timers natfasten (f.eks. ~08:00-19:00).

Søvnhygiejneoptimering: regelmæssige sengetid/vågnetid; mål på 7,5-9 timers natlig søvn; vejledning om miljø, lyseksponering, stimulanter og før-søvn rutiner.

Let daglig aktivitetsvejledning. Brug af andre kosttilskud er forbudt under deltagelse.

Vurderingsplan

Screening / "Besøg 0": Egnethedsvurdering; bioimpedans for at bekræfte visceralt fedtniveau-tærskel; antropometri; blodtryk.

Baseline (Dag 0): Informeret samtykke; spørgeskemaer; blodprøvetagning; bioimpedans (InBody); MaxPulse Medicore autonom/vaskulær test; muskelstyrke (håndstyrkedynamometri, gennemsnit af 3 forsøg + topværdi) og muskeludholdenhed (30-sekunders stolrejsningstest); individuel ernærings- og søvnhygiejneundervisning.

Opfølgninger: Ca. hver 3. uge - antropometri, blodtryk, bioimpedans, MaxPulse Medicore, muskeltest, gennemgang af følgelse og livsstilsjusteringer efter behov.

Studieafslutning (Uge 24): Gentag baseline-vurderinger og endelig blodprøvetagning; afsluttende interview.

Resultatdomæner (indtastet i detaljer i Resultatmodulet)

Funktionel muskelbevarelse: bioimpedans-afledte skeletmuskelindeks; håndstyrke; stolrejsningsgentagelser.

Kropsammensætning: total fedtmasse; visceralt fedtområde/score; segmental muskel/fedtfordeling.

Kardiometaboliske/inflammatoriske biomarkører: standard biokemi (elektrolytter, lever/nyrefunktion, lipider, glukose/HbA1c, CRP) og eksplorative paneler (f.eks. TNF-α, IL-6, adipokiner, myostatin, SIRT1, endoteliale adhesionsmolekyler).

Mitochondrielle/sunde aldringsmålinger: DNA-baserede epigenetiske aldringsure og relaterede molekylære markører fra fuldblod.

Autonom/vaskulær funktion: HRV-mål, arteriel elasticitet og vaskulære flowindeks via MaxPulse Medicore.

Patientrapporterede resultater: søvnkvalitet (PSQI), fysisk aktivitet (GPAQ) og selvtillid til vægtstyring (WEL).

Egnethed (resumé; se Egnethedsmodulet for fulde kriterier)

Voksne 30-60 år med BMI >30 kg/m² og forhøjet visceralt fedt ved bioimpedans, der kan følge livsstilsprogrammet. Vigtige udelukkelser inkluderer thyroidesygdom, type 2-diabetes, autoimmun/inflammatorisk tarmsygdom, aktiv malignitet, graviditet/amning eller planlagt graviditet, alvorlig psykisk sygdom, der begrænser følgelse, større ukontrollerede komorbiditeter, betydelige muskuloskeletale begrænsninger og brug af kosttilskud ud over studievaren.

Randomisering, blinding og allokeringsskjul

Deltagere vil blive randomiseret 1:1 til UA eller placebo ved hjælp af en computer-genereret sekvens med stratificering efter køn og alder. Identiske kapsler vil blive udleveret for at opretholde blinding af deltagere, stedpersonale og vurderere. Procedure for akut afblinding vil være på plads.

Sikkerhedsovervågning

Bivirkninger (AEs), vitale parametre og laboratorieparametre vil blive indsamlet ved hvert besøg. Kvinder i den fødedygtige alder vil følge graviditetsforholdsregler; graviditet under studiet fører til afbrydelse af undersøgelsesvaren og tilbagetrækning fra forsøget. Foruddefinerede stopregler inkluderer alvorlige eller uventede bivirkninger anset relateret til studievaren. AEs/SAEs vil blive registreret og rapporteret efter gældende regler.

Samtidig medicin og forbudte behandlinger

Stabile kroniske lægemidler er tilladt, når klinisk nødvendigt; større ændringer (f.eks. for hypertension) er kun tilladt efter behov og vil blive dokumenteret. Alle ikke-studie kosttilskud er forbudt under deltagelse.

Følgelse og fastholdelse

Følgelse vil blive støttet gennem struktureret uddannelse, 3-ugers tjek og gennemgang af pillenumre og livsstilslogbøger (ernæring, søvn, aktivitet). Motiverende elementer inkluderer en kort skriftlig målformulering ved baseline.

Biologisk prøvehåndtering

Blodprøver vil blive pseudonymiseret og behandlet efter standard procedurer for klinisk kemi/hæmatologi, ELISA-paneler (betændelse, adipokiner osv.) og DNA-ekstraktion til epigenetiske analyser. Prøver vil blive leveret til udpegede laboratorier inden for definerede behandlingsvinduer.

Statistiske overvejelser

Analyser vil følge intention-to-treat med et per-protokol følsomhedssæt. Kontinuerte resultater vil blive analyseret ved hjælp af ANCOVA eller mixed-effects modeller med baselineværdier og stratificeringsfaktorer som kovariater. Kategoriske resultater vil bruge passende modeller (f.eks. χ² eller logistisk regression). Foruddefinerede undergruppanalyser efter køn og aldersgruppe vil blive udført. Med ~100 deltagere er studiet dimensioneret til at detektere en moderat effektstørrelse i kropsammensætnings-/funktionelle endepunkter, mens det karakteriserer sikkerhed og biomarkørbaner.

Etik og tilsyn

Protokollen vil modtage etisk komité/IRB-godkendelse før rekruttering. Forsøget vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinkideklarationen og God Klinisk Praxis. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke. Datakonfidentialitet vil blive opretholdt ved hjælp af kodede identifikatorer og sikker opbevaring.

Forventet indvirkning

Hvis effektiv, kunne Urolithin A give en simpel, supplerende strategi til at beskytte muskelhelbred og forbedre biologisk aldring og metaboliske markører under kostbaseret vægttab hos voksne med fedme.