Influência da Urolithina A na População com IMC Superior a 30 Durante Alimentação Restrita. (Obesity UroA)

Contexto Científico e Racional

A obesidade e o envelhecimento partilham características fisiopatológicas – disfunção mitocondrial, autofagia/mitofagia prejudicada, stresse oxidativo e inflamação crónica de baixo grau – que contribuem para a perda de massa muscular esquelética e capacidade funcional ("obesidade sarcopénica") e aumento do risco de fragilidade. Embora a redução de peso melhore a saúde cardiometabólica, também pode diminuir a massa magra se não for cuidadosamente gerida.

O Urolithin A (UA) é um metabolito bioativo derivado de elagitaninos que demonstrou capacidade para ativar a mitofagia, apoiar a função mitocondrial e favorecer a saúde muscular em estudos pré-clínicos e clínicos iniciais. Nós hipotetizamos que, quando combinado com um programa de estilo de vida padronizado, o UA 500 mg/dia preservará a massa muscular funcional e perfis de biomarcadores favoráveis durante a perda de peso intencional em adultos com obesidade.

Objetivos

Objetivo primário:

Avaliar a segurança e eficácia de 6 meses de Urolithin A 500 mg uma vez ao dia versus placebo, além de um programa de estilo de vida estruturado, em adultos com obesidade submetidos a restrição dietética. A eficácia centra-se na preservação da massa muscular funcional no contexto da perda de peso e nas melhorias em biomarcadores de função mitocondrial, inflamação e saúde metabólica.

Objetivos secundários principais:

Quantificar alterações na composição corporal (massa muscular esquelética; adiposidade visceral) ao longo do tempo.

Avaliar a força e resistência muscular (dinamometria de preensão manual; teste de levantar da cadeira em 30 segundos).

Avaliar marcadores inflamatórios sistémicos e de stresse oxidativo e perfil metabólico (ex.: lípidos, glucose/HbA1c, PCR).

Explorar o impacto no envelhecimento biológico utilizando envelhecimento epigenético validado e biomarcadores moleculares relacionados.

Caracterizar alterações em índices autonómicos/vasculares (ex.: HRV, elasticidade arterial) e resultados reportados pelos pacientes (sono, atividade, autoeficácia na gestão de peso).

Examinar associações entre adesão ao estilo de vida e resultados.

Desenho do Estudo

Ensaio clínico prospetivo, monocêntrico, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos, com participantes, investigadores e avaliadores de resultados cegados. Inscrição alvo: ~100 participantes (aproximadamente equilibrados por sexo e grupo etário ≤45 vs ≥45 anos via randomização estratificada).

Braços e Intervenções

Experimental (Urolithin A): Cápsula oral de Urolithin A 500 mg uma vez ao dia durante 24 semanas.

Controlo (Placebo): Cápsula de placebo idêntica uma vez ao dia durante 24 semanas.

Co-intervenção (ambos os braços): Um programa de estilo de vida padronizado adaptado à antropometria basal, compreendendo:

Restrição energética com maior ingestão proteica (aprox. 1.0-1.5 g/kg/dia) e redução de hidratos de carbono; ênfase em alimentos minimamente processados.

Alimentação com restrição de tempo: janela de alimentação de 11 horas com jejum noturno de 13 horas (ex.: ~08:00-19:00).

Otimização da higiene do sono: horários regulares de deitar/acordar; objetivos de 7.5-9 horas de sono noturno; orientação sobre ambiente, exposição à luz, estimulantes e rotinas pré-sono.

Orientação para atividade diária leve. O uso de outros suplementos dietéticos é proibido durante a participação.

Cronograma de Avaliações

Triagem / "Visita 0": Revisão de elegibilidade; bioimpedância para confirmar limiar de nível de gordura visceral; antropometria; pressão arterial.

Linha de base (Dia 0): Consentimento informado; questionários; colheita de sangue; bioimpedância (InBody); teste autonómico/vascular MaxPulse Medicore; força muscular (dinamometria de preensão manual, média de 3 tentativas + valor de pico) e resistência muscular (teste de levantar da cadeira em 30 segundos); educação nutricional e de higiene do sono individualizada.

Acompanhamentos: Aproximadamente a cada 3 semanas – antropometria, pressão arterial, bioimpedância, MaxPulse Medicore, teste muscular, revisão de adesão e ajustes de estilo de vida conforme necessário.

Fim do Estudo (Semana 24): Repetição das avaliações da linha de base e colheita de sangue final; entrevista de saída.

Domínios de Resultados (inseridos em detalhe no módulo Outcomes)

Preservação muscular funcional: índices de massa muscular esquelética derivados de bioimpedância; força de preensão manual; repetições no teste de levantar da cadeira.

Composição corporal: massa gorda total; área/pontuação de tecido adiposo visceral; distribuição segmentar de massa magra/gordura.

Biomarcadores Cardiometabólicos/Inflamatórios: bioquímica padrão (eletrólitos, função hepática/renal, lípidos, glucose/HbA1c, PCR) e painéis exploratórios (ex.: TNF-α, IL-6, adipocinas, miostatina, SIRT1, moléculas de adesão endotelial).

Medidas Mitocondriais/de Envelhecimento Saudável: relógios de envelhecimento epigenético baseados em DNA e marcadores moleculares relacionados a partir de sangue total.

Função Autonómica/Vascular: métricas de HRV, elasticidade arterial e índices de fluxo vascular via MaxPulse Medicore.

Resultados Reportados pelos Pacientes: qualidade do sono (PSQI), atividade física (GPAQ) e autoeficácia na gestão de peso (WEL).

Elegibilidade (resumo; ver módulo Eligibility para critérios completos)

Adultos 30-60 anos com IMC >30 kg/m² e gordura visceral elevada por bioimpedância que possam seguir o programa de estilo de vida. Exclusões principais incluem doença da tiroide, diabetes tipo 2, doença inflamatória intestinal autoimune, neoplasia ativa, gravidez/amamentação ou gravidez planeada, doença psiquiátrica grave limitando adesão, comorbilidades maiores não controladas, limitações musculoesqueléticas significativas e uso de suplementos dietéticos além do produto do estudo.

Randomização, Cegamento e Ocultação da Alocação

Os participantes serão randomizados 1:1 para UA ou placebo usando uma sequência gerada por computador com estratificação por sexo e idade. Cápsulas idênticas serão dispensadas para manter o cegamento de participantes, pessoal do local e avaliadores. Procedimentos de descegamento de emergência serão implementados.

Monitorização de Segurança

Eventos adversos (EA), sinais vitais e parâmetros laboratoriais serão recolhidos em cada visita. Mulheres em idade fértil seguirão precauções de gravidez; gravidez durante o estudo leva à descontinuação do produto investigacional e retirada do ensaio. Regras de paragem pré-especificadas incluem reações adversas graves ou inesperadas consideradas relacionadas com o produto do estudo. EA/EA graves serão registados e reportados conforme regulamentação aplicável.

Medicação Concomitante e Terapias Proibidas

Medicação crónica estável é permitida quando clinicamente necessária; alterações maiores (ex.: para hipertensão) são permitidas apenas conforme necessário e serão documentadas. Todos os suplementos dietéticos não relacionados com o estudo são proibidos durante a participação.

Aderência e Retenção

A aderência será apoiada através de educação estruturada, check-ins a cada 3 semanas e revisão de contagens de comprimidos e registos de estilo de vida (nutrição, sono, atividade). Elementos motivacionais incluem uma breve declaração escrita de objetivos na linha de base.

Manuseamento de Biospécimes

Amostras de sangue serão pseudonimizadas e processadas de acordo com procedimentos operacionais padrão para química clínica/hematologia, painéis ELISA (inflamação, adipocinas, etc.) e extração de DNA para análises epigenéticas. As amostras serão entregues a laboratórios designados dentro de janelas de processamento definidas.

Considerações Estatísticas

As análises seguirão intenção de tratar com um conjunto de sensibilidade por protocolo. Resultados contínuos serão analisados usando ANCOVA ou modelos de efeitos mistos com valores basais e fatores de estratificação como covariáveis. Resultados categóricos usarão modelos apropriados (ex.: χ² ou regressão logística). Análises de subgrupo pré-especificadas por sexo e grupo etário serão realizadas. Com ~100 participantes, o estudo tem poder para detetar um tamanho de efeito moderado em endpoints de composição corporal/funcionais enquanto caracteriza trajetórias de segurança e biomarcadores.

Ética e Supervisão

O protocolo receberá aprovação do Comité de Ética/IRB antes da inscrição. O ensaio será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia e Boas Práticas Clínicas. Todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito. A confidencialidade dos dados será mantida usando identificadores codificados e armazenamento seguro.

Impacto Esperado

Se eficaz, o Urolithin A poderá fornecer uma estratégia adjuvante simples para proteger a saúde muscular e melhorar marcadores de envelhecimento biológico e metabólicos durante a perda de peso dietética em adultos com obesidade.