Innflytelse av Urolithin A på befolkningen med BMI høyere enn 30 under begrenset spising. (Obesity UroA)

Vitenskapelig bakgrunn og rasjonale

Fedme og aldring deler patofysiologiske trekk - mitokondriell dysfunksjon, nedsatt autofagi/mitofagi, oksidativt stress og kronisk lavgradig betennelse - som bidrar til tap av skjelettmuskel og funksjonskapasitet ("sarkopenisk fedme") og økt risiko for skrøpelighet. Mens vektreduksjon forbedrer kardiometabolsk helse, kan det også redusere muskelmasse hvis det ikke håndteres nøye.

Urolithin A (UA) er en bioaktiv metabolitt avledet fra ellagitanniner som har vist evne til å aktivere mitofagi, støtte mitokondriell funksjon og favorisere muskelhelse i prekliniske og tidlige kliniske studier. Vi antar at, når kombinert med et standardisert livsstilsprogram, vil UA 500 mg/dag bevare funksjonell muskelmasse og gunstige biomarkørprofiler under bevisst vekttap hos voksne med fedme.

Mål

Primært mål:

Vurdere sikkerhet og effekt av 6 måneders Urolithin A 500 mg en gang daglig versus placebo, i tillegg til et strukturert livsstilsprogram, hos voksne med fedme som gjennomgår kostrestriksjon. Effekt fokuserer på bevaring av funksjonell muskelmasse i forbindelse med vekttap og på forbedringer i biomarkører for mitokondriell funksjon, betennelse og metabolsk helse.

Viktige sekundære mål:

Kvantifisere endringer i kroppssammensetning (skjelettmuskelmasse; visceralt fett) over tid.

Vurdere muskelstyrke og utholdenhet (håndstyrkemåling; 30-sekunders stolreisingstest).

Evaluer systemiske inflammatoriske og oksidativt stress-markører og metabolsk profil (f.eks. lipider, glukose/HbA1c, CRP).

Utforske virkning på biologisk aldring ved bruk av validerte epigenetiske aldrings- og relaterte molekylære biomarkører.

Karakteriser endringer i autonome/vaskulære indekser (f.eks. HRV, arteriell elastisitet) og pasientrapporterte utfall (søvn, aktivitet, selveffektivitet for vekthåndtering).

Undersøk assosiasjoner mellom livsstilsfølgesomhet og utfall.

Studiedesign

Prospektiv, enkelt-senter, randomisert, placebokontrollert, parallellgruppe klinisk studie med blindede deltakere, forskere og utfallsvurderere. Måloppnåelse: ~100 deltakere (omtrent balansert etter kjønn og aldersgruppe ≤45 vs ≥45 år via stratifisert randomisering).

Grupper og intervensjoner

Eksperimentell (Urolithin A): Urolithin A 500 mg oral kapsel en gang daglig i 24 uker.

Kontroll (Placebo): Matchende placebo-kapsel en gang daglig i 24 uker.

Samintervensjon (begge grupper): Et standardisert livsstilsprogram tilpasset baseline antropometri, bestående av:

Energibegrensning med høyere proteininntak (ca. 1,0-1,5 g/kg/dag) og redusert karbohydrater; vektlegging på minimalt bearbeidet mat.

Tidsbegrenset spising: 11-timers spisevindu med 13-timers nattfasting (f.eks. ~08:00-19:00).

Søvnhygenisk optimalisering: regelmessige leggetider/våkentider; mål på 7,5-9 timers nattesøvn; veiledning om miljø, lyseksponering, stimulanter og før-søvn rutiner.

Lett daglig aktivitetsveiledning. Bruk av andre kosttilskudd er forbudt under deltakelse.

Vurderingsplan

Screening / "Besøk 0": Kvalifikasjonsvurdering; bioimpedans for å bekrefte visceralt fettnivåterskel; antropometri; blodtrykk.

Baseline (Dag 0): Informert samtykke; spørreskjemaer; blodprøvetaking; bioimpedans (InBody); MaxPulse Medicore autonom/vaskulær testing; muskelstyrke (håndstyrkemåling, gjennomsnitt av 3 forsøk + toppverdi) og muskelutholdenhet (30-sekunders stolreisingstest); individualisert ernærings- og søvnhygenisk opplæring.

Oppfølginger: Omtrent hver 3. uke - antropometri, blodtrykk, bioimpedans, MaxPulse Medicore, muskel-testing, følgesomhetsgjennomgang og livsstilsjusteringer etter behov.

Studieslutt (Uke 24): Gjenta baseline-vurderinger og siste blodprøvetaking; avsluttende intervju.

Utfallsdomener (detaljert i Utfallsmodulen)

Funksjonell muskelvevaring: bioimpedans-avledede skjelettmuskelindekser; håndstyrke; stolreising-repetisjoner.

Kroppssammensetning: total fettmasse; visceralt fettareal/score; segmental mager/fettfordeling.

Kardiometabolske/inflammatoriske biomarkører: standard biokjemi (elektrolytter, lever/nyrefunksjon, lipider, glukose/HbA1c, CRP) og utforskende paneler (f.eks. TNF-α, IL-6, adipokiner, myostatin, SIRT1, endoteliale adhesjonsmolekyler).

Mitokondrielle/frisk aldringsmål: DNA-baserte epigenetiske aldrings-klokker og relaterte molekylære markører fra helblod.

Autonom/vaskulær funksjon: HRV-mål, arteriell elastisitet og vaskulære strømningsindekser via MaxPulse Medicore.

Pasientrapporterte utfall: søvnkvalitet (PSQI), fysisk aktivitet (GPAQ) og selveffektivitet for vekthåndtering (WEL).

Kvalifikasjon (sammendrag; se Kvalifikasjonsmodul for fulle kriterier)

Voksne 30-60 år med BMI >30 kg/m² og forhøyet visceralt fett ved bioimpedans som kan følge livsstilsprogrammet. Viktige eksklusjoner inkluderer thyreoide sykdom, type 2 diabetes, autoimmun/inflammatorisk tarmsykdom, aktiv malignitet, graviditet/amning eller planlagt graviditet, alvorlig psykisk sykdom som begrenser følgesomhet, store ukontrollerte komorbiditeter, betydelige muskuloskelettale begrensninger og bruk av kosttilskudd annet enn studieproduktet.

Randomisering, blinding og allokeringsskjuling

Deltakere vil bli randomisert 1:1 til UA eller placebo ved bruk av en datagenerert sekvens med stratifisering etter kjønn og alder. Identiske kapsler vil bli utlevert for å opprettholde blinding av deltakere, stedspersonell og vurderere. Nødavblinding-prosedyrer vil være på plass.

Sikkerhetsovervåkning

Bivirkninger, vitale tegn og laboratorieparametre vil bli samlet inn ved hvert besøk. Kvinner i fruktbar alder vil følge graviditetsforsiktighetsregler; graviditet under studien fører til avbrudd av undersøkelsesproduktet og uttrekning fra studien. Forhåndsdefinerte stoppregler inkluderer alvorlige eller uventede bivirkninger som anses relatert til studieproduktet. Bivirkninger/alvorlige bivirkninger vil bli registrert og rapportert i henhold til gjeldende forskrifter.

Samtidige medisiner og forbudte terapier

Stabile kroniske medisiner er tillatt når klinisk nødvendig; store endringer (f.eks. for hypertensjon) er kun tillatt etter behov og vil bli dokumentert. Alle ikke-studie kosttilskudd er forbudt under deltakelse.

Følgesomhet og beholdelse

Følgesomhet vil bli støttet gjennom strukturert opplæring, 3-ukers sjekker og gjennomgang av pilleantall og livsstilslogger (ernæring, søvn, aktivitet). Motivasjonselementer inkluderer et kort skriftlig måluttalelse ved baseline.

Biologisk prøvehåndtering

Blodprøver vil bli pseudonymisert og prosessert i henhold til standard operasjonsprosedyrer for klinisk kjemi/hematologi, ELISA-paneler (betennelse, adipokiner, etc.) og DNA-ekstraksjon for epigenetiske analyser. Prøver vil bli levert til utpekte laboratorier innenfor definerte prosesseringsvinduer.

Statistiske betraktninger

Analyser vil følge intensjon-til-behandle med et per-protokoll sensitivitetsett. Kontinuerlige utfall vil bli analysert ved bruk av ANCOVA eller blandede effektmodeller med baseline-verdier og stratifiseringsfaktorer som kovariater. Kategoriske utfall vil bruke passende modeller (f.eks. χ² eller logistisk regresjon). Forhåndsdefinerte undergruppanalyser etter kjønn og aldersgruppe vil bli utført. Med ~100 deltakere er studien kraftig nok til å oppdage en moderat effektstørrelse i kroppssammensetning/funksjonelle endepunkter mens den karakteriserer sikkerhet og biomarkørbaner.

Etikk og tilsyn

Protokollen vil motta etisk komité/IRB-godkjenning før inkludering. Studien vil bli utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og god klinisk praksis. Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke. Datakonfidensialitet vil bli opprettholdt ved bruk av kodede identifikatorer og sikker lagring.

Forventet innvirkning

Hvis effektiv, kan Urolithin A gi en enkel, støttende strategi for å beskytte muskelhelse og forbedre biologisk aldring og metabolske markører under kostbasert vekttap hos voksne med fedme.