Dalpiciclib med eller utan Entinostat och Letrozol vid HR+/HER2- tidig bröstcancer
En öppen, randomiserad, fas II-studie av dalpiciclib i kombination med entinostat och letrozol jämfört med dalpiciclib plus letrozol som neoadjuvant terapi hos patienter med HR-positiv, HER2-negativ tidig bröstcancer
Kort sammanfattning Detta är en öppen, randomiserad, fas II klinisk studie utformad för att utvärdera neoadjuvantbehandlingsregimer hos patienter med hormonreceptorpositiv (HR+), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) tidig bröstcancer.
Totalt 60 premenopausala, perimenopausala och postmenopausala patienter med HR+/HER2- bröstcancer som uppfyller inklusionskriterierna kommer att inkluderas. Under studien kommer klinisk information att samlas in enligt standardpraxis, inklusive demografiska data, tumörbildtagning och patologiska resultat (t.ex. Ki-67). Undersökningsledarbedömda utfall kommer att användas som slutresultat.
Efter 14 dagars behandling kommer patienter som ger samtycke att genomgå en andra biopsi för att utvärdera graden av fullständig cellcykelarrest. Säkerhetsbedömningar och bildutvärderingar kommer att utföras vid behandlingsslut eller vid studieavbrott. Informerat samtycke måste erhållas vid varje studiecenter innan deltagande.
Behandlingsarmar:
Arm A (30 patienter):
Dalpiciclib 125 mg oralt en gång dagligen dag 1-21 i varje 28-dagarscykel (3 veckor på, 1 vecka av), i 6 cykler Letrozol 2,5 mg oralt en gång dagligen kontinuerligt i 6 cykler Entinostat 3 mg oralt en gång i veckan (dag 1-28 i varje 28-dagarscykel), i 6 cykler
Arm B (30 patienter):
Dalpiciclib 150 mg oralt en gång dagligen dag 1-21 i varje 28-dagarscykel, i 6 cykler Letrozol 2,5 mg oralt en gång dagligen kontinuerligt i 6 cykler Premenopausala och perimenopausala kvinnor kommer också att få ovarialfunktionssuppression (OFS), till exempel med en GnRHa-agent.
Efter att ha undertecknat informerat samtycke kommer patienterna att påbörja neoadjuvantbehandling med dalpiciclib plus entinostat och letrozol ± OFS. Ultraljudsbedömningar kommer att utföras varannan behandlingscykel och före operation under samma bildförhållanden som baslinjen. Benscintigrafi kommer att utföras i slutet av neoadjuvantbehandlingen. MR av bröstet kommer att utföras vid baslinje, efter två cykler och före operation för att bedöma behandlingseffekt. Behandlingsavbrott kommer att ske om toxicitet är outhärdlig, samtycke återkallas eller undersökningsledaren bedömer att det är nödvändigt.
Adjuvantbehandling:
Efter operation kommer patienterna att få läkarvald behandling (TPC).
Säkerhetsuppföljning:
Patienter kommer att följas tills de påbörjar en annan anticancertherapi, alla biverkningar har återgått till grad 0-1 eller baslinjenivå, eller död - vilket som inträffar först.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
För patienter med HR-positiv, HER2-negativ tidig eller lokalt avancerad bröstcancer är det utmanande att uppnå ett kliniskt fullständigt svar med traditionell neoadjuvant kemoterapi, och behandlingstoleransen är ofta suboptimal. Endokrin terapi spelar en viktig roll både i tidigt skede och i avancerad HR+/HER2- bröstcancer; dess effektivitet i den neoadjuvanta miljön återstår dock att ytterligare klargöras. Befintliga studier har visat att, jämfört med neoadjuvant kemoterapi, ger neoadjuvant endokrin terapi i HR+/HER2- bröstcancer jämförbara kliniska fullständiga svar och bröstbevarande kirurgiska frekvenser, med betydligt lägre toxicitet. Därför kan strategier för att ytterligare förbättra svaret på neoadjuvant endokrin terapi vara mer meningsfulla än att intensifiera kemoterapi i denna population.
Med den kliniska tillgängligheten av CDK4/6-hämmare har effektiviteten av neoadjuvant endokrin terapi ytterligare förbättrats. Resultat från DAWNA-1, DAWNA-2 och DAWNA-A har stärkt evidensbasen som stödjer användningen av den inhemskt utvecklade CDK4/6-hämmaren dalpiciclib i adjuvanta behandlingen av bröstcancer.
Vissa studier har dock funnit att ökad histondeacetylase (HDAC)-aktivitet i östrogenreceptorns (ER) promotorregion kan undertrycka ER-uttryck och leda till resistens mot endokrin terapi. Entinostat är en oral HDAC-hämmare som selektivt hämmar klass I (främst HDAC1 och HDAC3) och klass IV HDACs. I fas III-studien EOC103A3101 som genomfördes i Kina förbättrade entinostat signifikant median progressionfri överlevnad (PFS) jämfört med placebo (6,32 vs. 3,72 månader), vilket minskade risken för sjukdomsprogression eller död med 24% (HR 0,76). Median totalöverlevnad (OS) förlängdes också i entinostatgruppen (38,39 månader), med en 17% minskning av mortalitetsrisken (HR 0,83), vilket visade kliniskt meningsfulla överlevnadsfördelar.
Baserat på dessa fynd syftar denna studie till att ytterligare utvärdera om kombinationen av dalpiciclib, entinostat och letrozol som neoadjuvant terapi för patienter med HR-positiv, HER2-negativ tidig bröstcancer kan erbjuda en förbättrad klinisk strategi jämfört med nuvarande standarder.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Zhenchuan Song
- Telefonnummer: 18531117857
- E-post: songzhch@hotmail.com
Studieorter
-
-
Hebei
-
Shijiazhuang, Hebei, Kina, 050000
- Rekrytering
- The Fourth Hospital of Hebei Medical University
-
Kontakt:
- Zhenchuan Song
- Telefonnummer: 185 31117857
- E-post: songzhch@hotmail.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Inklusionskriterier
Kvinnliga patienter i åldern ≥18 och <75 år, inklusive postmenopausala, premenopausala eller perimenopausala. Postmenopaus definieras som:
Tidigare bilateral ooforektomi, eller ålder ≥60 år; eller
Ålder <60 år, naturlig postmenopaus (spontan upphörande av menstruation under ≥12 månader utan annan patologisk eller fysiologisk orsak) med estradiol (E2) och FSH inom postmenopausalt intervall; eller
Premenopausala eller perimenopausala kvinnor som är villiga att få LHRH-agonist (OFS) terapi under studien.
Histologiskt bekräftad östrogenreceptor (ER)-positiv (>10%) invasiv bröstcancer, oavsett PR-uttryck, och HER2-negativ enligt 2018 ASCO/CAP HER2-testningsriktlinjer (IHC 0+ eller IHC 2+ med ISH-negativ, amplifikationskvot <2.0).
Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1; kliniskt stadium T1c-T2, cN1-2, eller T3-T4, cN0-2.
Ingen tidigare anticancertherapi för bröstcancer, inklusive kemoterapi, endokrin terapi eller målinriktad terapi.
Förmåga att svälja orala läkemedel.
Baslinje vänsterkammareutstötningsfraktion (LVEF) ≥50%.
Tillräcklig organfunktion:
Hematologi (inom 1 vecka):
Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L
Vitt blodkroppantal (WBC) ≥3.0 × 10⁹/L
Blodplättar ≥90 × 10⁹/L
Hemoglobin ≥90 g/L
Lever- och njurfunktion (inom 1 vecka):
Total bilirubin (TBIL) ≤ övre normalgräns (ULN)
ALT och AST ≤1.5 × ULN
BUN och kreatinin ≤1.5 × ULN, med kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formel)
EKG: Korrigerat QT-intervall ≤470 ms (12-avlednings EKG)
Vilja och förmåga att genomgå alla nödvändiga biopsiprocedurer.
Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest före studieinträde och samtycka till medicinskt acceptabel preventivmedelsanvändning under studien; postmenopausala kvinnor är undantagna.
Frivilligt deltagande med undertecknat informerat samtycke, god följsamhet och vilja att följa uppföljningskrav.
Exklusionskriterier:
- Exklusionskriterier
Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor med positivt graviditetstest vid baslinje; kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda effektiv preventivmedelsanvändning under studien.
Bilateral bröstcancer eller inflammatorisk bröstcancer.
Stadium IV (metastaserad) bröstcancer vid initial diagnos.
Historik av kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, signifikant arytmi eller hjärtinfarkt.
Aktiv lungsjukdom, inklusive interstitiell lungsjukdom, pneumoni, lungfibros eller andra akuta lungtillstånd.
Signifikant leversjukdom, såsom akut eller fulminant hepatit, nedsatt syntes av koagulationsfaktorer eller annan allvarlig leversvikt.
För patienter positiva för HBsAg eller HBV-kärnantikropp måste perifert blod HBV-DNA vara <1×10³ IU/mL för att vara berättigade.
Alla samtidiga sjukdomar eller tillstånd som kan störa studie deltagande eller påverka patientsäkerhet (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion).
Andra invasiva maligniteter (inklusive andra primära bröstcancer) som kan störa studieutfall eller följsamhet.
Tidigare kemoterapi, endokrin terapi eller biologisk terapi för bröstcancer (förutom diagnostisk biopsi för primär bröstcancer).
Större kirurgi inom 4 veckor före studieinträde eller olösta signifikanta medicinska tillstånd.
Tumörer som är icke-mätbara under studiebehandlingen.
Alla andra förhållanden som, enligt utredarens bedömning, gör subjektet olämpligt för deltagande.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Dalpiciclib Plus Letrozole och Entinostat-arm
Dalpiciclib: 125 mg oralt en gång dagligen på dag 1–21 i varje 28-dagarscykel (3 veckor behandling, 1 vecka paus), totalt 6 cykler. Letrozol: 2,5 mg oralt en gång dagligen kontinuerligt, totalt 6 cykler. Entinostat: 3 mg oralt en gång i veckan på dag 1–28 i varje 28-dagarscykel, totalt 6 cykler. |
Dalpiciclib ingår både i den experimentella armen och kontrollarmen.
Letrozole läggs både till i experimentarm och kontrollarm.
|
|
Placebo-jämförare: Dalpiciclib Plus Letrozole Arm
Dalpiciclib: 150 mg oralt en gång dagligen dag 1-21 i varje 28-dagarscykel (3 veckor på, 1 vecka av), totalt 6 cykler. Letrozol: 2,5 mg oralt en gång dagligen kontinuerligt, totalt 6 cykler. |
Dalpiciclib ingår både i den experimentella armen och kontrollarmen.
Letrozole läggs både till i experimentarm och kontrollarm.
Entinostat läggs till i den experimentella armen, medan kontrollarmen inte får Entinostat.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
ORR
Tidsram: Från baslinje till slutet av neoadjuvant terapi (cirka 6 cykler, ~24 veckor)
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR) definieras som andelen deltagare som uppnår ett komplett svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt bedömning med RECIST v1.1-kriterier.
Tumörsvar måste bekräftas med upprepad bildtagning minst 4 veckor efter den initiala dokumentationen av svaret.
|
Från baslinje till slutet av neoadjuvant terapi (cirka 6 cykler, ~24 veckor)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
tpCR
Tidsram: Vid tiden för definitiv kirurgi (ungefär 18-24 veckor efter påbörjad neoadjuvant terapi)
|
Total patologisk komplett respons (tpCR) definieras som frånvaro av kvarvarande invasiv cancer i både bröstet och axillärlökorna efter neoadjuvant terapi, vilket motsvarar ypT0/Tis, ypN0.
|
Vid tiden för definitiv kirurgi (ungefär 18-24 veckor efter påbörjad neoadjuvant terapi)
|
|
Andel bröstbevarande kirurgi (BCS)
Tidsram: Vid den definitiva operationen
|
Andelen bröstbevarande kirurgi definieras som andelen deltagare som genomgår bröstbevarande kirurgi (lumpektomi) bland alla deltagare som fortsätter till definitiv bröstkirurgi efter avslutad neoadjuvant behandling.
Klassificeringen av bröstbevarande kirurgi baseras på operationsrapporten och patologibedömningen.
|
Vid den definitiva operationen
|
|
Andel deltagare som uppnår PEPI 0
Tidsram: Vid den definitiva operationen
|
PEPI 0 (Preoperativt endokrint prognostiskt index med poäng 0) definieras som att uppfylla alla följande kriterier vid operation efter genomförd neoadjuvant endokrinbaserad terapi: Patologisk tumörstorlek: ypT1 eller mindre (≤2 cm) Lymfknutestatus: ypN0 (ingen metastatisk spridning i regionala lymfknutor) Ki-67 proliferationsindex: ≤2,7% i operationspreparatet Östrogenreceptor (ER): Allred-poäng 3-8 (ER-positiv) Deltagare som uppfyller alla komponenter klassificeras som att ha uppnått PEPI-poäng = 0, vilket indikerar en extremt låg risk för återfall. |
Vid den definitiva operationen
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Zhenchuan Song, he Fourth Hospital of Hebei Medical University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Hudsjukdomar
- Bröstsjukdomar
- Hud- och bindvävssjukdomar
- Bröstneoplasmer
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Organiska kemikalier
- Heterocykliska föreningar, 1-ring
- Heterocykliska föreningar
- Azoler
- Farmakologiska åtgärder
- Kemiska åtgärder och användningar
- Nitriler
- Triazoler
- Letrozol
- Histon deacetylashämmare
- entinostat
- dalpiklib
Andra studie-ID-nummer
- OBU-BC-II-278
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .