Dalpiciclib met of zonder Entinostat en Letrozol bij HR+/HER2- vroeg stadium borstkanker
Een open-label, gerandomiseerde, fase II-studie van dalpiciclib in combinatie met entinostat en letrozol versus dalpiciclib plus letrozol als neoadjuvante therapie bij patiënten met HR-positief, HER2-negatief vroeg mammacarcinoom
Kort overzicht Dit is een open-label, gerandomiseerde, fase II klinische studie ontworpen om neoadjuvante behandelingsregimes te evalueren bij patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+), humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-) vroege borstkanker.
In totaal zullen 60 premenopauzale, perimenopauzale en postmenopauzale patiënten met HR+/HER2- borstkanker die aan de inclusiecriteria voldoen, worden ingeschreven. Tijdens de studie zal klinische informatie worden verzameld volgens standaardpraktijk, waaronder demografische gegevens, tumorbeeldvorming en pathologische resultaten (bijv. Ki-67). Door de onderzoeker beoordeelde uitkomsten zullen als de definitieve resultaten worden gebruikt.
Na 14 dagen behandeling zullen patiënten die toestemming geven een tweede biopsie ondergaan om de snelheid van volledige celcyclusarrestatie te evalueren. Veiligheidsbeoordelingen en beeldvormingsevaluaties zullen worden uitgevoerd bij voltooiing van de behandeling of bij terugtrekking uit de studie. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen bij elk studiecentrum voorafgaand aan deelname.
Behandelingsarmen:
Arm A (30 patiënten):
Dalpiciclib 125 mg eenmaal daags oraal op dagen 1-21 van elke 28-daagse cyclus (3 weken aan, 1 week uit), gedurende 6 cycli Letrozol 2,5 mg eenmaal daags oraal continu gedurende 6 cycli Entinostat 3 mg eenmaal per week oraal (dagen 1-28 van elke 28-daagse cyclus), gedurende 6 cycli
Arm B (30 patiënten):
Dalpiciclib 150 mg eenmaal daags oraal op dagen 1-21 van elke 28-daagse cyclus, gedurende 6 cycli Letrozol 2,5 mg eenmaal daags oraal continu gedurende 6 cycli Premenopauzale en perimenopauzale vrouwen zullen ook ovariële functiesuppressie (OFS) ontvangen, bijvoorbeeld met een GnRHa-middel.
Na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming beginnen patiënten met neoadjuvante therapie met dalpiciclib plus entinostat en letrozol ± OFS. Echobeoordelingen zullen elke twee behandelingscycli en vóór de operatie worden uitgevoerd onder dezelfde beeldvormingscondities als bij de basislijn. Botscans zullen aan het einde van de neoadjuvante behandeling worden uitgevoerd. MRI van de borst zal worden uitgevoerd bij de basislijn, na twee cycli en vóór de operatie om de behandelingseffectiviteit te beoordelen. Behandelingsstop zal plaatsvinden als de toxiciteit onverdraaglijk is, toestemming wordt ingetrokken of de onderzoeker bepaalt dat dit nodig is.
Adjuvante therapie:
Na de operatie ontvangen patiënten de door de arts gekozen therapie (TPC).
Veiligheidsopvolging:
Patiënten worden opgevolgd totdat ze een andere antikankertherapie starten, alle bijwerkingen zijn opgelost tot graad 0-1 of basislijnniveau, of overlijden - wat zich het eerst voordoet.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Voor patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve vroege of lokaal gevorderde borstkanker is het bereiken van een klinische volledige respons met traditionele neoadjuvante chemotherapie uitdagend, en de behandelingstolerantie is vaak suboptimaal. Endocriene therapie speelt een belangrijke rol in zowel vroegstadium als gevorderde HR+/HER2- borstkanker; de werkzaamheid ervan in de neoadjuvante setting moet echter nog verder worden opgehelderd. Bestaande studies hebben aangetoond dat, vergeleken met neoadjuvante chemotherapie, neoadjuvante endocriene therapie bij HR+/HER2- borstkanker vergelijkbare klinische volledige respons- en borstbesparende operatiepercentages oplevert, met aanzienlijk lagere toxiciteit. Daarom kunnen strategieën om de respons op neoadjuvante endocriene therapie verder te verbeteren betekenisvoller zijn dan het intensiveren van chemotherapie in deze populatie.
Met de klinische beschikbaarheid van CDK4/6-remmers is de werkzaamheid van neoadjuvante endocriene therapie verder verbeterd. Resultaten van DAWNA-1, DAWNA-2 en DAWNA-A hebben de bewijsbasis versterkt die het gebruik van de in eigen land ontwikkelde CDK4/6-remmer dalpiciclib ondersteunt in de adjuvante behandeling van borstkanker.
Enkele studies hebben echter aangetoond dat verhoogde histondeacetylase (HDAC)-activiteit in de oestrogeenreceptor (ER)-promoterregio ER-expressie kan onderdrukken en kan leiden tot resistentie tegen endocriene therapie. Entinostat is een orale HDAC-remmer die selectief klasse I (voornamelijk HDAC1 en HDAC3) en klasse IV HDAC's remt. In de fase III-studie EOC103A3101 uitgevoerd in China verbeterde entinostat de mediane progressievrije overleving (PFS) significant in vergelijking met placebo (6,32 vs. 3,72 maanden), waardoor het risico op ziekteprogressie of overlijden met 24% werd verminderd (HR 0,76). De mediane algehele overleving (OS) werd ook verlengd in de entinostatgroep (38,39 maanden), met een vermindering van 17% in mortaliteitsrisico (HR 0,83), wat klinisch betekenisvolle overlevingsvoordelen aantoont.
Op basis van deze bevindingen heeft de huidige studie tot doel verder te evalueren of de combinatie van dalpiciclib, entinostat en letrozol als neoadjuvante therapie voor patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve vroege borstkanker een verbeterde klinische strategie kan bieden in vergelijking met de huidige standaarden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Zhenchuan Song
- Telefoonnummer: 18531117857
- E-mail: songzhch@hotmail.com
Studie Locaties
-
-
Hebei
-
Shijiazhuang, Hebei, China, 050000
- Werving
- The Fourth Hospital of Hebei Medical University
-
Contact:
- Zhenchuan Song
- Telefoonnummer: 185 31117857
- E-mail: songzhch@hotmail.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Inclusiecriteria
Vrouwelijke patiënten van ≥18 en <75 jaar, inclusief postmenopauzaal, premenopauzaal of perimenopauzaal. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:
Eerdere bilaterale ovariëctomie, of leeftijd ≥60 jaar; of
Leeftijd <60 jaar, natuurlijke postmenopauze (spontane stopzetting van de menstruatie gedurende ≥12 maanden zonder andere pathologische of fysiologische oorzaak) met oestradiol (E2) en FSH in het postmenopauzale bereik; of
Premenopauzale of perimenopauzale vrouwen die bereid zijn LHRH-agonist (OFS)-therapie te ontvangen tijdens de studie.
Histologisch bevestigd oestrogeenreceptor (ER)-positief (>10%) invasief borstkanker, ongeacht PR-expressie, en HER2-negatief volgens de 2018 ASCO/CAP HER2-testrichtlijnen (IHC 0+ of IHC 2+ met ISH-negatief, amplificatieratio <2.0).
Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1; klinisch stadium T1c-T2, cN1-2, of T3-T4, cN0-2.
Geen eerdere antikankertherapie voor borstkanker, inclusief chemotherapie, endocriene therapie of doelgerichte therapie.
Vermogen om orale medicatie in te slikken.
Baseline linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%.
Voldoende orgaanfunctie:
Hematologie (binnen 1 week):
Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
Witte bloedcellen telling (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L
Bloedplaatjes telling ≥90 × 10⁹/L
Hemoglobine ≥90 g/L
Lever- en nierfunctie (binnen 1 week):
Totaal bilirubine (TBIL) ≤ bovengrens van normaal (ULN)
ALT en AST ≤1,5 × ULN
BUN en creatinine ≤1,5 × ULN, met creatinineklaring ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formule)
ECG: Gecorrigeerd QT-interval ≤470 ms (12-afleidingen ECG)
Bereidheid en vermogen om alle vereiste biopsieprocedures te ondergaan.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan deelname aan de studie en instemmen met het gebruik van medisch aanvaardbare anticonceptie tijdens de studie; postmenopauzale vrouwen zijn hiervan vrijgesteld.
Vrijwillige deelname met ondertekende geïnformeerde toestemming, goede therapietrouw en bereidheid om aan de follow-upvereisten te voldoen.
Exclusiecriteria:
- Exclusiecriteria
Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij baseline; vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie.
Bilaterale borstkanker of inflammatoire borstkanker.
Stadium IV (uitgezaaide) borstkanker bij initiële diagnose.
Geschiedenis van congestief hartfalen, instabiele angina, significante aritmie of myocardinfarct.
Actieve longziekte, inclusief interstitiële longziekte, longontsteking, longfibrose of andere acute longaandoeningen.
Significante leverziekte, zoals acute of fulminante hepatitis, verminderde synthese van stollingsfactoren of andere ernstige leverdysfunctie.
Voor patiënten positief voor HBsAg of HBV kernantilichaam moet perifeer bloed HBV-DNA <1×10³ IU/mL zijn om in aanmerking te komen.
Elke gelijktijdige ziekte of aandoening die kan interfereren met deelname aan de studie of de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie).
Andere invasieve maligniteiten (inclusief tweede primaire borstkanker) die de studieresultaten of therapietrouw kunnen beïnvloeden.
Eerdere chemotherapie, endocriene therapie of biologische therapie voor borstkanker (behalve diagnostische biopsie voor primaire borstkanker).
Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of onopgeloste significante medische aandoeningen.
Tumoren die niet meetbaar zijn tijdens de studiebehandeling.
Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Dalpiciclib Plus Letrozole en Entinostat Arm
Dalpiciclib: 125 mg oraal eenmaal daags op dagen 1-21 van elke 28-daagse cyclus (3 weken wel, 1 week niet), voor een totaal van 6 cycli. Letrozol: 2,5 mg oraal eenmaal daags continu, voor een totaal van 6 cycli. Entinostat: 3 mg oraal eenmaal per week op dagen 1-28 van elke 28-daagse cyclus, voor een totaal van 6 cycli. |
Dalpiciclib wordt zowel toegevoegd in de experimentele arm als de controlearm.
Letrozole wordt zowel toegevoegd in de experimentele arm als de controle arm.
|
|
Placebo-vergelijker: Dalpiciclib Plus Letrozole Arm
Dalpiciclib: 150 mg eenmaal daags oraal op dagen 1-21 van elke 28-daagse cyclus (3 weken wel, 1 week niet), voor in totaal 6 cycli. Letrozol: 2,5 mg eenmaal daags oraal continu, voor in totaal 6 cycli. |
Dalpiciclib wordt zowel toegevoegd in de experimentele arm als de controlearm.
Letrozole wordt zowel toegevoegd in de experimentele arm als de controle arm.
Entinostat wordt toegevoegd in de experimentele arm, terwijl de controlearm geen Entinostat ontvangt.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ORR
Tijdsspanne: Van baseline tot einde van neoadjuvante therapie (ongeveer 6 cycli, ~24 weken)
|
Objectief responspercentage (ORR) wordt gedefinieerd als het aandeel deelnemers dat een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikt, zoals beoordeeld volgens de RECIST v1.1-criteria.
Tumorrespons moet worden bevestigd door herhaalde beeldvorming ten minste 4 weken na de initiële vastlegging van respons. |
Van baseline tot einde van neoadjuvante therapie (ongeveer 6 cycli, ~24 weken)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
tpCR
Tijdsspanne: Op het moment van de definitieve operatie (ongeveer 18-24 weken na de start van de neoadjuvante therapie)
|
Totale pathologische volledige respons (tpCR) wordt gedefinieerd als de afwezigheid van resterend invasief carcinoom in zowel de borst als de oksellymfeklieren na neoadjuvante therapie, wat overeenkomt met ypT0/Tis, ypN0.
|
Op het moment van de definitieve operatie (ongeveer 18-24 weken na de start van de neoadjuvante therapie)
|
|
Borstsparende chirurgie (BCS)-percentage
Tijdsspanne: Op het moment van definitieve chirurgie
|
Het percentage borstsparende chirurgie wordt gedefinieerd als het aandeel deelnemers dat borstsparende chirurgie (lumpectomie) ondergaat onder alle deelnemers die doorgaan met definitieve borstchirurgie na voltooiing van neoadjuvante therapie.
De classificatie van borstsparende chirurgie is gebaseerd op het operatierapport en de pathologiebeoordeling.
|
Op het moment van definitieve chirurgie
|
|
Proportie deelnemers die PEPI 0 bereiken
Tijdsspanne: Op het moment van definitieve chirurgie
|
PEPI 0 (Preoperative Endocrine Prognostic Index score van 0) wordt gedefinieerd als het voldoen aan alle volgende criteria bij de operatie na voltooiing van neoadjuvante endocriene therapie: Pathologische tumorgrootte: ypT1 of kleiner (≤2 cm) Lymfeklierstatus: ypN0 (geen metastatische betrokkenheid in regionale lymfeklieren) Ki-67 proliferatie-index: ≤2,7% in het chirurgische specimen Oestrogeenreceptor (ER): Allred score van 3-8 (ER-positief) Deelnemers die aan alle componenten voldoen, worden geclassificeerd als het behalen van een PEPI-score = 0, wat wijst op een extreem laag risico op terugval. |
Op het moment van definitieve chirurgie
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Zhenchuan Song, he Fourth Hospital of Hebei Medical University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Huidziektes
- Borst ziekten
- Huid- en bindweefselaandoeningen
- Borstneoplasmata
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzym-remmers
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Azoles
- Farmacologische acties
- Chemische acties en gebruik
- Nitriles
- Triazoles
- Letrozol
- Histone-deacetylaseremmers
- entinostat
- Dalpiciclib
Andere studie-ID-nummers
- OBU-BC-II-278
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .