P-糖蛋白抑制作用对两种他克莫司制剂药代动力学的影响：延长和缓释 (DIPLOID)

他克莫司是一种口服药物，有不同的配方：速释 (Prograf®)、缓释 (Advagraf®) 和一种名为 LCP-Tacro (Envarsus®) 的缓释药物，采用 Melt-Dose 工艺配制。

他克莫司是一种亲脂性大环内酯类药物，能够被动跨膜扩散。 其生物利用度显示出很大的个体差异，从 9% 到 43%。 实际上，他克莫司是 P-糖蛋白 (P-gp) 和细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的底物。 P-gp是一种外排蛋白，主要位于肠、淋巴细胞、肾脏和血脑屏障上皮细胞的顶端。 因此，P-gp 限制了他克莫司的肠道再吸收及其扩散到其靶室（即淋巴细胞）中。 这种蛋白质的表达在整个消化道中是不同的，在回肠水平表达最大。 CYP3A4 是一种辅酶，在消化和肝脏水平上负责他克莫司 90% 以上的代谢。 P-gp 和 CYP3A4 都在他克莫司的吸收/扩散过程中起作用。

他克莫司的新制剂 LCP-Tacro (Envarsus®) 于 2014 年获得批准。 在肾移植的两项 III 期从头或转换 Prograf 试验中，将其功效与 Prograf 进行了比较。

对于他克莫司，存在强烈的个体间药代动力学变异性，迄今为止尚未完全表征。 生物利用度的变化可能部分解释了这种高度可变性。 不同的制剂在不同的胃肠道部位被吸收，这可以解释 Prograf/Advagraf 和 LCP-Tacro 形式之间的不同吸收。

这些发现提出了 P-gp 在解释制剂之间生物利用度差异方面的作用的问题。 因此，使用 P-gp 抑制剂可能会对暴露于不同的盖伦制剂产生不同的影响。

维拉帕米是 P-gp 和 CYP 3A4 的抑制剂，FDA 经常开处方并推荐用于旨在评估 P-gp 底物的药物相互作用研究，在健康志愿者中使用的剂量高达 240 mg/D13-14。 否则，维拉帕米-他克莫司相互作用已在体外表征。

还表明，在施用 P-gp 底物前一小时施用的 120 mg 单剂量维拉帕米的抑制作用表现出最佳抑制能力。

Advagraf® 和 Envarsus® 给药的安全性已经在健康志愿者中进行了几项 I 期试验，加强了对其安全性的了解。

该研究的目的是比较 Advagraf® 和 Envarsus® 在健康受试者中与维拉帕米共同给药时的相互作用情况，并为此类情况下的他克莫司剂量调整提供指南。